雷替曲塞联合奥沙利铂在晚期大肠癌患者中的应用效果

杜炜玮，段铮，马纯政，胡斌

河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肿瘤内科，郑州 450002

大肠癌是一种发生于结肠或直肠部位的消化系统恶性肿瘤。随着社会经济水平的快速发展，以及人们生活水平的提高，居民的饮食习惯和饮食结构也随之发生了变化，大肠癌的发生率逐年升高[1]。流行病学数据表明，大肠癌发病率居男性恶性肿瘤第三位，居女性恶性肿瘤第二位，好发于直肠、乙状结肠、盲肠及升结肠，多与遗传因素、大肠组织的慢性炎症和大肠腺瘤相关[2]。同时早期大肠癌缺乏典型的临床表现，患者就诊时病情多已迁延进展，错失了手术治疗的最佳时机。近年来，临床多给予大肠癌患者奥沙利铂化疗，虽能有效控制病情进展、抑制病灶转移，但该药物的不良反应明显，且患者治疗过程中易产生耐药性[3]。近年来，雷替曲塞在食管癌、结直肠癌等的治疗中显示出了较好的疗效，且药物不良反应更小，不良反应发生率更低[4-5]。本研究探讨雷替曲塞联合奥沙利铂治疗大肠癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2021年5月河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）收治的晚期大肠癌患者。纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范（2015版）》[6]中关于大肠癌的诊断标准，经CT、MRI、X线气钡造影或腔镜学检查显示存在至少一个实体病灶，经病理活检或术中病理学检查证实为大肠癌；②年龄18～75岁，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60 分[6-7]；③生化检查、血常规及心功能检查正常，无化疗药物禁忌证。排除标准：①存在明显的雷替曲塞或奥沙利铂药物禁忌证；②合并肠梗阻、胃穿孔、肝硬化等其他严重消化系统疾病；③合并未控制的感染或严重凝血功能异常引起的活动性出血等；④合并严重的认知障碍等精神类疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90例大肠癌患者，依据治疗方法的不同分为对照组和观察组，每组45例，对照组患者给予奥沙利铂+氟尿嘧啶化疗，观察组患者给予奥沙利铂+氟尿嘧啶+雷替曲塞化疗。对照组中，男26例，女19例；年龄36～72岁，平均（56.97±9.30）岁；肿瘤原发部位：结肠31例，乙状结肠4例，直肠10例。观察组中，男22例，女23例；年龄40～71岁，平均（53.29±8.79）岁；肿瘤原发部位：结肠28例，乙状结肠5例，直肠12例。两组患者性别、年龄、肿瘤原发部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予奥沙利铂+氟尿嘧啶化疗：奥沙利铂85 mg/m2（依据患者体表面积计算），稀释于500 ml生理盐水后静脉滴注，首日治疗滴注时间3 h；第1～5天，氟尿嘧啶375 mg/m2（依据患者体表面积计算）静脉滴注，滴注时间约为8 h。观察组患者给予奥沙利铂+氟尿嘧啶+雷替曲塞化疗：第1天，雷替曲塞130 mg/m2，首次治疗时滴注时间15 min以上，奥沙利铂、氟尿嘧啶的给药方式和剂量均与对照组相同。两组患者均以21天为1个治疗周期，连续治疗4个周期，治疗前均给予盐酸托烷司琼及其他保护肝肾的药物，以防止患者产生剧烈呕吐、胃肠道黏膜受损等不良反应。

1.3 观察指标及评价标准

①依据实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[8]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），目标病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），目标病灶的最大径总合减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），目标病灶的最大径总和减少＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），目标病灶的最大径总和增加≥20%，或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前后，抽取两组患者空腹外周静脉血5 ml，静置30 min后，3000 r/min离心10 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附测定检测两组患者的肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③采用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的KPS评分[9]评估两组患者的功能状态，依据治疗前后两组患者KPS评分的差值进行评估，共分为3个等级：提高，治疗后KPS评分提高≥10分；稳定，治疗后KPS评分提高＜10分或减少＜10分；降低，治疗后KPS评分减少≥10分，或检查结果提示出现新病灶。总改善率=（提高+稳定）例数/总例数×100%。④依据世界卫生组织（WHO）常见抗癌药物不良反应分级标准[10]评估两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、白细胞减少、腹泻、血红蛋白水平下降及血小板减少。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者的治疗总有效率为57.78%（26/45），高于对照组患者的28.89%（13/45），差异有统计学意义（χ2=11.132，P=0.011）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CEA、CA19-9水平均低于本组治疗前，且观察组患者CEA、CA19-9水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 功能状况变化情况比较

治疗后，观察组患者的KPS评分总改善率为82.22%（37/45），明显高于对照组患者的51.11%（23/45），差异有统计学意义（χ2=9.800，P=0.002）。（表3）

表3 两组患者功能状态的变化情况[n（%）]

2.4 不良反应发生情况的比较

治疗后，对照组患者的不良反应总发生率为75.56%（34/45），高于观察组患者的55.56%（25/45），差异有统计学意义（χ2=3.986，P=0.046）。

3 讨论

大肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，中国大肠癌的发病率和病死率均呈逐年上升趋势，虽然大肠癌的具体发病机制尚未完全阐明，但已有研究证实，大肠癌的发生发展与环境因素、遗传因素、饮食习惯、基础疾病等密切相关[11-12]。通过研究大肠癌高发国家居民的饮食习惯发现，高脂肪和高蛋白饮食可以提高大肠癌的发病率，同时，维生素D、维生素B和钙的摄入量与大肠癌的发病风险呈负相关[13-14]。而在大肠癌患者中，约1/4的患者具有家族遗传性，可能与基因表达异常、基因突变及细胞分化过程受影响有关[15]。但肠道慢性炎症、血吸虫病、肠腺瘤等均会对肠黏膜产生多次损坏和修复，进一步增加大肠癌的发病风险，同时辐射损害和消化系统手术也是大肠癌的发病原因。

大肠癌一般在发病早期无明显的临床症状，但当疾病迁延发展到一定程度后会出现明显的排便习惯改变，如排便次数或大便性状改变、便秘、便秘与腹泻交替出现等，同时由于局部肠组织受到肿瘤病灶的压迫，患者还可出现肛门坠胀感、腹痛等肠道刺激征。随着疾病进展，肿瘤浸润血管并消耗体内营养，患者可出现间歇性的便中带血或黏液脓血便等，而长期的营养消耗会导致患者消瘦，晚期大肠癌患者由于肠组织被大部分浸润及侵占，易引起机械性肠梗阻，或可伴有继发感染、组织局部坏死等症状[16-17]。

目前，临床主要采用内镜下手术或传统手术切除治疗大肠癌，术后给予化疗、放疗及靶向治疗等。内镜下治疗是大肠癌的首选治疗方法，具有创口小、术中风险小等优点。手术切除是最行之有效的方式，可有效减轻出血症状，降低穿孔、肠梗阻发生率，但由于大肠癌早期无明显的临床症状，患者确诊时多已错过了内镜治疗和手术治疗的时机，多给予药物化疗[18]。

CEA是一种广谱肿瘤标志物，其水平升高与大肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等的发生发展相关，尤其对大肠癌的疗效及预后判断有重要的临床意义。糖类抗原是一类广泛应用于临床的肿瘤标志物，多以黏蛋白的形式存在，在监测大肠癌的迁移转移和复发方面有重要意义。本研究给予观察组患者雷替曲塞联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗，治疗总有效率为57.78%，高于对照组患者的28.89%（P＜0.05）；同时，观察组患者的功能状况和不良反应总发生率均优于对照组，血清CEA、CA19-9水平均低于对照组。这可能是因为雷替曲塞是一种特异性的胸苷酸合成酶抑制剂，可通过降低胸苷酸合成酶的活性来诱导DNA双链断裂，引起细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用，使患者血清肿瘤标志物水平降低。与氟尿嘧啶相比，雷替曲塞有更强的细胞毒作用且无交叉耐药效应，对正常组织的损伤较小，因此，观察组患者的不良反应总发生率低于对照组。由于雷替曲塞代谢后的合成物在体内留存的时间较长，其药效优于其他化疗药物，从而可以明显提高临床疗效，改善患者的功能状态，与季阳[19]的研究结果一致。

本研究由于研究条件受限，为回顾性分析，未能够依据患者的年龄、病灶部位等进行药物疗效及作用机制探讨，今后可设置不同亚组进行更深入的研究。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂可有效降低大肠癌患者血清肿瘤标志物水平，降低不良反应发生率，提高临床疗效并改善患者的功能状态。