肺腺癌中央区转移瘤的手术治疗

胡珂，左赋兴，孔建新，万经海

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科，北京 100021

肺癌脑转移是常见的脑转移瘤，其中中央区转移瘤并不少见。中央区是重要的功能区，传统观念认为手术时易损伤中央区，加重神经功能障碍，中央区转移瘤推荐放疗，不建议手术治疗[1-2]，关于中央区转移瘤的手术研究也较少[3-10]。近年来随着多模态影像神经导航技术的发展，使中央区转移瘤的手术治疗成为可能。肺腺癌是肺癌中常见的病理类型，本研究首次总结中国医学科学院肿瘤医院收治的肺腺癌中央区转移瘤患者的临床资料和治疗结果，并对其手术治疗策略进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年12月至2019年12月中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科收治的肺腺癌中央区转移瘤患者的病历资料。纳入标准：经病理检查证实为肺腺癌中央区转移；具有头痛、乏力等临床症状。排除标准：颅外肿瘤病灶控制不佳；合并严重内科疾病，包括心脏、肺或肾脏功能不全等。依据纳入和排除标准，本研究共纳入23例患者。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标

记录患者的临床资料、手术结果、术后综合治疗方法及随访结果。

1.3 随访

所有患者术后均通过电话、门诊复查等方式随访，随访内容包括术后治疗方案、是否复发、后续治疗情况、死亡时间和死因等。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.4软件对数据进行统计分析，计数资料以例数表示，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共纳入23例患者，其中男12例，女11例；年龄42～78岁，平均60岁。其中9例患者首先发现肺癌，并已进行肺癌治疗；14例患者首发症状由脑部病变引起，进一步检查发现肺癌。临床表现为一侧肢体乏力19例，头痛、头晕、恶心9例，浅感觉减弱、麻木7例，失语或言语不利5例，癫痫4例，听力、嗅觉下降1例。所有患者术前均行头颅CT和MRI检查，其中颅内多发转移瘤6例，颅内单发转移瘤17例。行传导束成像明确肿瘤与传导束的关系，行电生理监测判断中央区转移瘤的位置。影像学检查显示肿瘤多为类圆形，T1呈低信号，T2呈高信号，周围大片水肿，增强扫描为不均匀强化。肿瘤最大径为1～6 cm，平均3.35 cm。

2.2 手术结果

23例患者均行开颅中央区肿瘤切除术，其中22例患者位于中央区的转移瘤全切除，1例部分切除。手术入路包括中央沟入路、对侧纵裂经大脑镰入路等，在多模态影像的指导下准确定位肿瘤、中央区、传导束，并寻找供瘤动脉，切断供瘤动脉后，沿瘤周水肿带螺旋形游离切除肿瘤。手术病理：3例为低分化腺癌，2例为中-低分化腺癌，其余为腺癌，无分化程度。术后1例患者出现术区硬膜外血肿，予保守治疗，后出现切口坏死裂开，行切口清创加骨瓣去除术。1例患者因术区包裹性积液进行保守治疗。1例患者出现贫血、低白蛋白血症。

2.3 术后综合治疗方法

术后经放疗科、肿瘤内科、病理科等多学科会诊讨论后续治疗方案。放疗主要为伽马刀治疗及全脑放疗，化疗药物包括培美曲塞、卡铂、顺铂、奈达铂、吉西他滨、替莫唑胺等，靶向药物和免疫治疗药物包括贝伐珠单抗、埃克替尼、克唑替尼、吉非替尼、奥希替尼、波奇替尼、帕博利珠单抗等。

2.4 随访结果

术后随访0～51.4个月，死亡12例，中位总生存期为30.3个月，中位无进展生存期为22.0个月（图1、图2）。术后复查头颅MRI提示肿瘤切除满意（图3）。术后1周患者肌力好转11例，肌力无明显变化7例，肌力轻度下降5例（2例患者肌力由4级下降至2级，2例患者肌力由5级下降至4级，1例患者肌力由4级下降至3级）；术后1个月5例肌力轻度下降的患者中3例肌力恢复至5级，即术后1个月仅有2例患者肌力下降，肌力好转14例，肌力无变化7例，后面肌力保持稳定。

图1 肺腺癌中央区转移瘤患者的总生存曲线

图2 肺腺癌中央区转移瘤患者的无进展生存曲线

图3 手术前后肺腺癌中央区转移瘤患者的头颅MRI

3 讨论

中央区分为中央前回、中央后回和中央旁小叶，是重要的运动感觉中枢，本研究中，肺腺癌中央区转移瘤患者的临床表现包括一侧肢体乏力（83%）、麻木（30%），乏力、麻木的发生率很高。随着临床技术的逐渐发展，中央区转移瘤患者的生存时间越来越长，但中央区转移瘤对生活质量有较大的影响。中央区转移瘤是否需要手术存在争议，传统观念认为肿瘤转移至中央区不建议手术，应该直接行伽马刀或局部放疗等治疗[1-2]，但放疗的剂量一般较大，难以避免损伤正常的皮层静脉，尤其是中央沟静脉，从而影响血液回流，易诱发癫痫、加重无力等。

本研究主张多数情况下中央区转移瘤需要手术，原因如下：①显微镜可将手术视野明显放大，所有血管均可直视，通过仔细操作一般可避免损伤血管。②中央区转移瘤多为膨胀性生长，推开传导束，围绕瘤周水肿带、避开传导束来游离和切除肿瘤对整体功能的影响小。手术可以快速减瘤，从而减轻压迫、水肿和占位效应，能够更好地保护神经功能[11]。③中央区肿瘤位置一般比较表浅，容易全切。④研究表明，53%的脑转移瘤与原发肿瘤相比存在基因变异，其组织学特征和分子表型与原发肿瘤可能有诸多不同[12]，这就需要通过手术取得脑部标本，进行病理检查及基因检测，为后续治疗提供依据。⑤术后再行放疗，剂量往往不需较大，从而减少对血管及正常组织的损伤。本研究的23例患者术后1周仅有5例肌力轻度下降，考虑可能与一过性脑水肿有关，术后1个月肌力好转14例，考虑是由于肿瘤减压、水肿缓解，肌力无明显变化7例，肌力下降仅2例，进一步表明手术对神经功能的保护作用较好。鉴于以上原因，本研究认为中央区转移瘤的手术指征可适当放宽：①具有相应中央区受损的症状；②中央区肿瘤或原发肿瘤无病理诊断；③原发肿瘤无靶向药物，尤其是原发肿瘤与中央区肿瘤间隔时间较长时；④颅内外病灶控制良好。

中央区转移瘤应在多模态影像指导下设计手术入路，运用术前传导束成像、术中超声、电生理监测、导航、虚拟现实技术甚至术中唤醒技术等准确定位肿瘤、传导束及中央沟的位置，最大程度地减少对正常组织结构的损伤[13-14]。手术入路包括脑沟入路、对侧纵裂经大脑镰入路等。脑沟入路是利用大脑的自然缝隙，最大限度地减少皮层损伤。当肿瘤靠近大脑镰的深面时，可选取侧卧位，利用大脑的重力，自然下垂，从对侧经大脑镰切除肿瘤，减少牵拉和损伤。若肿瘤不大，尽量整块切除肿瘤，避免肿瘤细胞播散；若肿瘤较大，可先瘤内减压，待体积减小后再沿瘤周分离切除。应注意仔细操作，辨别供瘤血管，避免损伤中央沟静脉、引流静脉或其他正常血管，这对神经功能的保护尤其重要。

术后建议瘤床行局部放疗或伽马刀治疗[15-16]，根据病理检查及基因检测结果，考虑行化疗、靶向治疗或免疫治疗[17-21]。本研究中，患者的中位总生存期为30.3个月，高于Sanmillan等[4]研究的24.4个月，提示综合治疗的疗效较好。

综上所述，肺腺癌中央区转移瘤可开展手术切除为主的综合治疗。运用多模态影像神经导航等技术有利于保护重要神经功能，多学科综合治疗有利于改善肺腺癌中央区转移瘤预后。然而本研究中患者例数较少，统计结果可能有所偏倚，有待以后更大规模的研究。