皮肤黑色素瘤术后患者预后列线图模型的构建与验证△

鄢洁，李凤娟，王海彦，陆晓鸥，石长青，刘菁，陈宏泉

青岛大学附属医院皮肤科，山东 青岛 266000

恶性黑色素瘤是侵袭性高、转移早、预后极差的高度恶性肿瘤，其中皮肤恶性黑色素瘤是最常见的恶性肿瘤[1-2]，其发病率在世界范围内呈增高趋势，年增长率为3%～5%，约占所有肿瘤相关死亡的5%[3]。对于局部增生或原位癌等早期皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM），通过手术可痊愈，发展到中晚期特别是转移的CM则很难治愈，术后复发率极高，但随着手术方法、技术的不断改进和联合治疗，成功率明显提高[2,4]。因此目前绝大部分CM患者仍需要手术治疗。但是目前针对CM术后患者预后的分析尚且有限，更无相关的预测模型研究，所以本研究对CM术后患者的预后进行分析，构建预后列线图模型并进行验证，以预测CM术后患者的预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料收集

从监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiollgy and End Result，SEER）数据库选取2004—2015年的CM术后患者为研究对象。纳入标准：①第一原发癌，包含肢端恶性黑色素瘤；②病理诊断为CM并提供关于TNM分期的完整信息。排除标准：①生存、随访、死因信息缺失或其他重要临床特征不完整；②疑似CM但未经病理诊断。根据纳入、排除标准，共纳入1208例CM患者，提取数据库中年龄、性别、种族、原发部位、肿瘤深度、组织学特征、溃疡、分级和美国癌症联合委 员 会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期等信息。所有作者均已签署授权并被允许访问SEER数据库。

1.2 列线图构建

根据P＜0.05的标准，使用单因素与多因素Cox比例风险回归模型确定总生存率的重要预测因素，构建列线图。对1208例样本随机分配，按7∶3的比例分为训练队列与验证队列。

1.3 列线图验证

训练队列的患者被用来建立列线图，验证队列的患者被用来验证列线图，计算每例患者风险评分，反映总生存率的风险。使用验证队列，将风险评分作为因素进行Cox比例风险回归分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、校准曲线评估列线图性能，决策分析曲线（decision curve analysis，DCA）计算一系列阈值概率净收益评估列线图的临床效用。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件和R软件（3.6.1版）进行统计分析。通过R软件将所有患者按照7∶3的比例随机分为训练队列与验证队列。计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验。影响因素分析采用Cox回归分析。采用一致性指数和ROC曲线评估列线图的辨别性能，曲线下面积（area under the curve，AUC）评估列线图对总生存率的预测能力，校准曲线评估列线图的校准能力，DCA曲线评估其净收益和临床性能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

本研究1208例CM患者，分为训练队列848例（70.2%），验证队列360例（29.8%）。训练队列与验证队列患者年龄、种族、性别、原发部位、分级、组织学特征、T分期、N分期、M分期、肿瘤深度及合并溃疡情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表 1）

表1 训练队列与验证队列患者的临床特征[n（%）]*

2.2 CM术后患者预后影响因素的单因素和多因素分析

多因素Cox回归分析结果显示，年龄、性别、N分期、M分期、肿瘤深度、原发部位、合并溃疡情况均为CM术后患者预后的影响因素（P＜0.05）。（表2）

表2 CM术后患者预后影响因素的单因素及多因素Cox回归分析

2.3 新型预后列线图的构建

根据多因素分析结果，新型预后列线图包含7个因素。（图 1）

图1 列线图预测CM术后患者36、60、84个月的总生存率

2.4 新型预后列线图的验证

2.4.1 ROC曲线 使用训练队列和验证队列中的ROC曲线和AUC值评估列线图，训练队列一致性指数为0.829（95%CI：0.803～0.855），验证队列一致性指数为 0.770（95%CI：0.709～0.831）。训练队列36、60、84个月列线图 AUC 分别为 0.864、0.863、0.854，验证队列36、60、84个月列线图AUC分别为0.757、0760、0.800，表明本研究列线图的辨别能力良好。（图 2）

图2 各因素预测训练队列与验证队列CM术后患者总生存率的ROC曲线

2.4.2 校准曲线 训练队列和验证队列中的预测结果与实际结果高度一致，表明列线图模型的准确度适中。（图3）

图3 训练队列与验证队列CM术后患者预后列线图的校准曲线

2.4.3 DCA 应用DCA曲线验证该列线图的临床有效性，结果显示，列线图在预测CM术后患者总生存率方面具有良好的临床适用性。（图4）

图4 训练队列与验证队列CM术后患者预后列线图的DCA曲线

3 讨论

CM作为一种高度侵袭性的肿瘤，病死率高，在皮肤癌中占90%[5]，发病率在皮肤恶性肿瘤中居首位[6-7]。虽然近年来在化疗[8]、免疫治疗[9-10]、靶向治疗[11]等治疗方式中取得了突破性进展，但手术加病理学检查仍是首选诊断治疗措施[12]。现由于CM术后患者生存率仍然较低，对人类危害极大，因此准确预测预后对于更好地管理CM术后患者至关重要。列线图是多变量预后模型的图形表示，可准确评估特定时间个体生存概率，易于使用，比AJCC分期系统具有更明显优势[13]。在本研究中，跨期年限12年，纳入1208例患者，样本量大、人群广泛。本研究中，训练队列与验证队列患者年龄、种族、性别、原发部位、分级、组织学特征、T分期、N分期、M分期、肿瘤深度及合并溃疡情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。多因素分析结果表明，年龄、性别、N期、M期、肿瘤深度、合并溃疡情况以及原发部位均为CM术后患者预后的影响因素，再通过以上因素为CM术后患者构建了36、60、84个月的预后列线图，最后确定可能影响预后的因素，通过ROC曲线、校准曲线和DCA进行验证，进一步提高了模型的预测准确性。

本研究结果显示，男性特异性病死率高于女性，且年龄越大病死率越高，与既往研究结果一致。此前研究证明，黑色素瘤患者总生存率与性别、年龄相关，女性患者黑色素瘤的发病率更低、生存率更高，其可能与不同性别免疫功能的差异、突变负荷和氧化性DNA损伤修复相关，也可能与性别差异所导致的服装差异或防晒行为相关[4,15]。此外，男性自行去医院体检的可能性较女性低，女性更早诊断出黑色素瘤，会导致在肿瘤进展之前进行更早、更成功的治疗[16]。本研究结果显示，CM术后患者的总生存率与肿瘤原发部位有关。此前有研究报道，黑色素瘤预后与原发部位相关[17]。AJCC是常见的分期系统，它不仅为当前的肿瘤分类提供参考，而且可以有效进行肿瘤分期，已有多项研究证明TNM分期与肿瘤患者的总生存率相关，分期不仅为预后评估和临床决策提供信息，还有助于临床试验的设计、实施和分析，对肿瘤预后有着重要作用[18-20]。但是目前对肿瘤的研究揭示了TNM分期具有一定的临床局限性[19-20]。每个患者都有很大的个体差异，CM患者不再仅仅满足于TNM分期对患者预后和复查的指导。本研究中涵盖了生物学因素如年龄、性别、原发部位、肿瘤深度、分级、组织学特征、TNM分期、合并溃疡以进一步为每位患者详细地预测预后并制订后续治疗计划，更准确地估计了个体患者的生存期。

综上所述，本研究有几个局限性。首先，数据来自SEER数据库，是一项具有固有缺陷的回顾性研究；其次，本研究是一项数据研究，受到SEER数据库内在因素限制，如SEER数据没有记录患者病史、并发症、肿瘤复发情况、全身性疾病，以及没有患者手术、化疗等具体治疗方案，这部分的缺失可能会影响患者的术后预后预测。本研究表明年龄、性别、合并溃疡、肿瘤深度、N分期、M分期均是CM术后患者预后的独立影响因素，构建的列线图可以很好地预测此类患者预后，使用此列线图，临床医师能够获得有用的指导，以选择需要额外治疗或强化随访的患者，这有助于为这些患者制订个性化的治疗方案。