金银花制剂的抗病毒作用研究进展

邰佳 马海英

（中国医科大学附属第四医院药学部，辽宁 沈阳 110032）

金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonicaThunb.的干燥花蕾或带初开的花。味甘性寒，归肺、心、胃经。具有清热解毒，疏散风热的作用，用于治疗痈肿疔疮、喉痹、丹毒、热毒血痢、风热感冒、温病发热等症。现代研究表明，金银花在抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化等方面具有显著功效，广泛用于清热解毒作用的成方制剂中。金银花具有较好的抗病毒作用。近些年来暴发的非典冠状病毒、禽流感病毒、甲型H1N1 流感病毒和2019 年末肆虐的新冠病毒不断警示着我们，病毒就在我们身边，我们无法预知何种病毒何时会侵袭。截止至2018 年10 月17 日，人类已完成标记的病毒有4958 种，而这只是自然界中存在病毒的冰山一角。金银花对多种病毒具有较好的抑制作用，本文对金银花制剂的抗病毒作用进行综述，为更好地发挥金银花的药用价值，开发抗病毒药物提供文献基础和研究思路。

1 金银花制剂的研究进展

1.1 已上市金银花制剂的概况金银花单用具有清热解毒的功效，也广泛用于清热解毒中成药中，金银花化学成分种类繁多，其抗病毒药效是多种活性物质协同作用的结果，金银花中的有机酸类、黄酮类、环烯醚萜苷类等都与抗病毒作用相关。近年来，金银花也由单味药逐渐向复方制剂转变。已上市的以金银花为主药的中成药主要剂型有颗粒剂、片剂、丸剂、口服液和胶囊（含软胶囊），另外也有注射用（粉针）、注射液、滴眼液、泡腾片、合剂、糖浆剂、膏剂、露剂、涂剂、散剂、栓剂、气雾剂和丹剂等。2015 版《中国药典》收载了90 个含有金银花的复方制剂[1]，2020 版《中国药典》又新增了7个[2]。金银花的上市制剂中以颗粒剂、片剂、口服液和胶囊为主要剂型。目前中国药典中收载的金银花制剂剂型见图1，绝大多数为清热解毒类中成药。

图1 《中国药典》中收载的金银花制剂剂型分类图

1.2 在研金银花制剂的研究进展为了更好地发挥金银花的药用，新的金银花制剂类型科研工作者也在不断开发来提高金银花的疗效，目前多将金银花制成提取物，对提取物或活性物质进行制剂开发。绿原酸是金银花的重要活性化合物，Chen等[3]将其制成自微乳化药物递送系统（SMEDDS），可显著提高绿原酸的口服生物利用度，并显示出肾靶向性。Dima等[4]进行了绿原酸水包油包水型复合乳剂的制备，进行了制剂表征、稳定性和抗氧化能力研究。Kitagawa等[5]制备了绿原酸水包油型微乳凝胶，增强绿原酸的透皮吸收，用于保护皮肤免受紫外线引起的氧化损伤。Zeng等[6]制备了绿原酸和芦丁的壳聚糖包衣复合磷脂脂质体，进行了渗透性和药代动力学研究。结果表明制剂的Ct和AUC 值均显著增加，可提高绿原酸的口服生物利用度。Feng[7]开发了绿原酸脂质体，显示出更高的Cmax值和延迟的Tmax，口服生物利用度增加，体内抗氧化活性增强，表现出显著的保肝和抗氧化作用。Kavi等[8]将绿原酸封装在壳聚糖纳米颗粒中，增强其抗氧化性能，并可增强其在细胞内积累的浓度和浓度依赖性抗增殖活性。

2 金银花及其制剂的抗病毒作用

2.1 对冠状病毒的作用张又莉等[9]考察了金银花口服液对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床疗效。结果表明，在常规治疗基础上加用金银花口服液，可以显著改善新冠肺炎患者的发热、乏力、咳嗽症状，减轻肺部病变，对病毒核酸检测转阴也显示出良好的改善趋势。高新生等[10]以金银花口服液单药治疗1 例新冠患者，1周后患者症状及体征改善，病毒学指标检测阴性，肺部影像学检查示感染明显吸收。金银花口服液能缓解轻型或普通型新型冠状病毒肺炎患者症状，且对其肺部影像有明显改善效果。这一研究结果例数过少，应增大样本量再统计分析。

李有田等[11]对参众花草汤预防SARS 冠状病毒引起的传染性非典型肺炎的急性毒理进行研究，用小鼠灌胃给药考察制剂的安全性。同时临床观察制剂对非典型肺炎的预防作用，结果显示预防组1498 人，未发现患传染性非典型肺炎。而非预防组495 人中，7 人患SARS，占1.41%，参众花草汤具有预防传染性非典型肺炎的效果。黄中利[12]对禽喘康颗粒冲剂进行研究，其由金银花、大青叶、苦杏仁等组成的，对由禽传染性支气管炎冠状病毒引起的鸡传染性支气管炎具有较好的预防和治疗效果。对预防组的保护率为93.3%，高中低剂量治疗组的治愈率分别为84.6%、83.3%、78.6%。预防（I、II）组的发病率分别比攻毒对照组低46.14%和50.06%（P＜0.01），治愈率均达80%以上。

2.2 对流感病毒的作用Zhou等[13]研究了壳寡糖改良的金银花-连翘制剂对H1N1 型甲型流感病毒的抗病毒作用，发现制剂对H1N1 病毒具有抗病毒活性，抗病毒能力归因于金银花-连翘药对体内生物利用度的提高，并且咖啡酸衍生物是抗病毒活性最重要的组分类型。Liu等[14]建立双黄连对甲型H1N1 流感病毒诱导的MDCK（Madin-Darby犬肾）细胞损伤的高效液相色谱及其与保护作用的关系。结果表明，金银花、连翘与细胞损伤的保护作用呈正相关。金银花和连翘中的咖啡酸衍生物与抗甲型流感病毒的效果有关，可能是双黄连的物质基础。

朱明珠等[15]考察了金银花水煎液对鼻腔接种甲型H1N1 流感病毒小鼠体内抗流感病毒的作用效果。金银花水煎液可以提高病毒小鼠的胸腺、脾脏、肺指数抑制率，增加血清IFN-γ 含量，降低肺指数，有助于肛温回升，降低死亡率。金银花水煎液对小鼠体内抗流感病毒的作用效果显著。任攀[16]对金茵清热口服液体外抗甲型H1N1 流感病毒作用及机制进行研究，组方由金银花等的八味药材配伍组成，具有清热镇痛，利胆排毒等功效。在预防、复制抑制和直接杀灭3 种作用方式下，均可以显著提高染毒细胞的存活率。金茵清热口服液具有调节细胞天然免疫的功效，能够减轻甲型H1N1 流感病毒导致的细胞炎性损伤且能增强细胞的免疫功能。推测调节细胞免疫应答可能是其抗流感病毒的作用机制之一。

Zhou等[17]考察了MIR2911［一种金银花（HS）编码的非典型microRNA］对甲型流感病毒的作用情况，MIR2911 在金银花汤剂中高度稳定，连续饮用或灌胃给药可使小鼠外周血和肺MIR2911 水平显著升高，MIR2911 可以抑制H1N1、H5N1 和H7N9 病毒的复制。服用金银花汤剂可显著降低H5N1 感染引起的小鼠病死率。MIR2911 是中药中第一个直接靶向多种IAV 的活性成分，能有效抑制病毒感染。Zhou等[18]研究了壳寡糖对金银花提取物口服吸收的影响，通过体外实验对流感病毒增殖后MDCK 细胞损伤的抑制率验证了壳聚糖可提高抗流感病毒活性等药理作用。以上结果表明，在25 mg/kg 剂量下，壳聚糖可提高金银花提取物中酚酸的生物利用度和抗病毒活性，是安全有效的吸收促进剂。

贾伟等[19]通过流感病毒FM1 株感染小鼠考察金银花体内抗病毒作用，金银花多糖组能显著降低病毒感染小鼠的病死率，延长生存时间，减轻肺病变程度。金银花多糖具有良好的抗甲型流感病毒的作用。李哲等[20]探讨了金银花“华金6 号”新品种体外抗H9-AIV 鸡禽流感病毒活性的作用，“华金6 号”新品种与“大毛花”金银花均有较强的体外直接抑制H9-AIV 活性，“华金6 号”抗病毒活性略高于传统的“大毛花”金银花。Han等[21]开发了一种可评估抗流感病毒中药抗病毒活性的方法，对所选26种抗流感中药的抗病毒活性进行评价。其中黄连、板蓝根、金银花、贯叶连翘、鱼腥草和印度菊花都显示出很强的抗病毒活性，所提出的基于神经氨酸酶的生物测定法是高通量且简单的，并且可以用于评估和筛选抗流感病毒中药和质量控制。

2.3 对疱疹病毒的作用刘莹等[22]考察了金银花提取物治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效，体外实验表明，金银花提取物对感染HSV-Ⅰ病毒的Vero 细胞具有明显的抗病毒作用，最大无毒浓度为384 mg/L，治疗指数为26.56。体内实验结果显示，金银花提取物和阿昔洛韦均能有效治疗单纯疱疹病毒性角膜炎，减轻角膜病变程度，缩短平均治愈时间，金银花提取物对单纯疱疹病毒性角膜炎有显著的疗效。陈智等[23]考察抗病毒方银黄复方合剂对人喉癌细胞（Hep2 细胞）的体外单疱病毒的体外抗病毒作用，结果表明金银花、黄芩均能抗疱疹病毒的活性，合煎与分煎2 种提取方式均具有体外抗疱疹病毒作用，且单煎后混合样品对疱疹病毒的抑制率高于合煎样品。

2.4 对其他病毒的作用Pan等[24]建立了L-A 甲型肝炎病毒的高通量筛选抗病毒药物模型，发现该筛选模型的最适pH 值范围为4.3～4.7，最适温度范围为20～22 ℃。利用该筛选模型，发现金银花和升麻具有抗甲型肝炎病毒作用。黄培成等[25]采用体内体外的方法初步探讨金银花-连翘药对提取物对肠道病毒71 型的抑制作用。“银翘”药对提取物对Hela 细胞的半数有毒浓度（TC50）为123.3 mg/mL，最大无毒浓度（TC0）为15.6 mg/mL（按生药计）。“银翘”药对提取物能有效地抑制EV71，为其临床应用提供理论依据。胡克杰等[26]研究了金银花中氯原酸的体外抗病毒作用，绿原酸对常见呼吸道病毒有抑制作用，氯原酸浓度为0.05、0.1、0.4 和0.8 mg/mL 时可分别体外抑制合胞病毒、柯萨奇B3、腺病毒7 型、腺病毒3型和柯萨奇B5型。

3 思考与展望

金银花是用于清热解毒的要药，金银花及复方制剂在抗病毒方面具有较好的活性，对多种病毒均有抑制作用，值得进一步研究开发，以发挥其抗病毒的价值。但目前对于金银花抗病毒的研究成果多为体外研究，缺少在体实验的研究结果。对于金银花中可以起抗病毒作用的生物活性物质、生物活性物质间的协同关系以及作用于病毒的活性靶点需要进一步研究探讨。对于金银花的预防病毒机制、改善机体整体状态的机制和如何调动机体免疫功能需要进一步明确。

现代研究表明，金银花对流感病毒、冠状病毒、疱疹病毒、腺病毒等都有一定的预防和抑制作用。金银花对多种病毒的抑制机制值得深入研究。不仅如此，具有清热解毒的中药也大多具有抗病毒的作用，为了让金银花等清热解毒类中药走向世界，更好地为人类服务，在这个领域里，中药具有更好的前景，值得广大科研工作者开展更深入的研究。