阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的快速卫生技术评估

许金秋，沈凯

南通大学附属医院药学部，南通 226001

在我国，发病率和死亡率居第1 位的恶性肿瘤是肺癌，每年新增病例达78.1 万例［1］。其中最为常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），约占肺癌患者数的85%［2］。NSCLC 患者早期临床症状不典型，大部分患者确诊时已为晚期，预后欠佳。目前，有驱动基因突变的晚期NSCLC 患者的临床一线治疗方案为靶向治疗，而无驱动基因突变的晚期NSCLC 患者的一线标准治疗方案为含铂两药联合化疗，但部分晚期NSCLC 患者的靶向治疗和化疗存在耐药等情况，因此开发新的靶向治疗药物已成为近年来肺癌治疗领域的热点之一。阿帕替尼是我国自主研发的一种新型酪氨酸激酶抑制剂，主要通过竞争性抑制血管内皮生长因子受体-2 的ATP 结合位点，强效抑制肿瘤新生血管生成，从而发挥抗肿瘤作用［3］。目前阿帕替尼已广泛用于治疗胃癌［4］、结肠癌［5］等消化道肿瘤，但其对于晚期NSCLC 是否具有临床应用价值尚不明确。快速卫生技术评估（health technology assessment，HTA）是一种通过简化系统评价，帮助决策者快速了解药品安全性、有效性和经济性的方法［6］。本文旨在对阿帕替尼治疗晚期NSCLC 进行快速HTA，以期为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

系统检索中国知网、万方、Pubmed 和Cochrane Library 等数据库，检索时间为建库至2021 年7 月。中国知网和万方数据库检索式为（阿帕替尼 and 非小细胞肺癌）并含［（系统评价 or 荟萃分析 or meta 分析）或含（成本 or 经济 or 费用）］；Pubmed 检索式为（apatinib AND NSCLC）AND ［（systematic review OR meta analysis）OR（cost OR economic）］；Cochrane Library 检索式为（apatinib AND NSCLC）。

纳入标准：①研究类型为综合性HTA 报告、系统评价/Meta 分析和药物经济学研究的文献。②研究对象为NSCLC 患者，且不限年龄、性别和种族的文献。③干预措施为阿帕替尼单药或阿帕替尼联合其他常规用药治疗，对照措施为安慰剂、其他治疗单药或联合治疗的文献。④结局指标符合要求的文献。其中，有效性指标包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）等，安全性指标包括胃肠道反应、骨髓抑制、手足综合征和高血压等不良反应，经济性指标为增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

排除标准：①重复发表的文献。②不能获取全文的文献。③临床试验和个案报道等研究类型不符的文献。

1.2 研究方法

1.2.1 数据提取与质量评价

2 名评价者独立地根据纳入和排除标准筛选文献并按照预先设计好的数据提取表提取相应资料；若存在分歧，则应通过讨论或咨询第3 位评价者解决。使用HTA checklist 评价HTA 报告类文献的质量［7］；应用AMSTAR（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews）量表评价系统评价/Meta 分析类文献的质量［8］；按照CHEERS（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards）量表评价经济学研究类文献的质量［9］。

1.2.2 证据的梳理和分析

通过描述性评价方式对研究结果进行分类梳理和总结，得到本次评估的结果。在梳理过程中，若文献间研究结果存在差异，则以文献质量最优的结果进行总结；若同等质量有多篇文献且研究结果不一致，则综合考虑文献的发表时间和样本量等信息进行总结［10］。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得23 篇文献，剔除重复文献和阅读摘要初筛后得到10 篇文献，进一步阅读全文后，最终纳入6 篇文献，包括HTA 报告0 篇，系统评价/Meta 分析6 篇［3，11-15］，药物经济学研究0 篇。文献总体质量良好。文献筛选流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程和结果

2.2 有效性指标评估

2.2.1 ORR

与安慰剂相比，阿帕替尼可以提高患者的ORR，但无统计学差异（RR=11.63，95% CI：0.70～192.95，P=0.09）［15］。与紫杉醇/多西他赛组比较，阿帕替尼组ORR 显著提高（OR=1.77，95% CI：1.15～2.72，P=0.009）［11］，该结论被霍庚崴等［14］的研究进一步证实。另有研究表明，与单用多西他赛比较，阿帕替尼联合多西他赛可有效改善晚期NSCLC 患者的ORR（RR=1.77，95% CI：1.46～2.15，P<0.05）［13］。

2.2.2 DCR

采用固定效应模型分析发现，阿帕替尼组的DCR 高于对照组（RR=1.66，95% CI：1.07～2.57，P=0.02）［15］。进一步亚组分析表明，与安慰剂相比，阿帕替尼可提高患者的DCR（RR=2.82，95% CI：1.66～4.80，P=0.0001）；阿帕替尼组的DCR 高于紫杉醇/多西他赛组（RR=1.20，95% CI：1.03～1.40，P=0.02），与况春丽［11］和霍庚崴［14］的研究结论相符；阿帕替尼联合化疗较单用化疗方案可显著提高晚期NSCLC 患者的DCR（RR=1.74，95% CI：1.15～2.63，P=0.009），该结论被刘志坚等［13］的研究进一步证实。

2.2.3 PFS

与安慰剂相比，阿帕替尼可显著延长患者的PFS（HR=0.32，95% CI：0.21～0.48，P<0.000 01）［15］。与多西他赛组相比，阿帕替尼联合多西他赛治疗可有效延长晚期NSCLC 患者的PFS（HR=0.28，95% CI：0.25～0.32，P<0.01）［3］。

2.3 安全性指标评估

2.3.1 胃肠道反应

与紫杉醇/多西他赛组相比，阿帕替尼可降低晚期NSCLC 患者的胃肠道反应（如恶心、呕吐和腹泻）发生率（RR=0.50，95% CI：0.33～0.76，P=0.001）［11］。与单用多西他赛相比，阿帕替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC 患者的消化道反应发生率较高（RR=1.24，95% CI：1.02～1.52，P<0.05），但无患者因该不良反应退出研究，提示总体耐受性高［13］。

2.3.2 骨髓抑制

与紫杉醇/多西他赛组相比，阿帕替尼可降低晚期NSCLC 患者的骨髓抑制（包括白细胞减少、血小板减少和贫血）发生率（RR=0.39，95% CI：0.26～0.57，P<0.000 01）［11］。阿帕替尼联合多西他赛组与多西他赛组比较无统计学差异（RR=1.99，95% CI：1.56～2.53，P=0.06）［13］。

2.3.3 手足综合征

阿帕替尼与紫杉醇/ 多西他赛治疗晚期NSCLC 患者的手足综合征发生率比较无统计学差异（RR=0.98，95% CI：0.40～2.43，P=0.970）［11］。另有研究采用固定效应模型分析发现，阿帕替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC 患者的手足综合征发生率与多西他赛组相似（OR=1.55，95% CI：0.89～2.72，P=0.12）［3］，该结论被王丽娜等［12］的研究进一步证实。

2.3.4 高血压

与紫杉醇/多西他赛组相比，阿帕替尼治疗晚期NSCLC 患者对高血压发生率没有统计学影响（RR=1.90，95% CI：0.75～4.78，P=0.170）［11］。与单用多西他赛相比，阿帕替尼联合多西他赛可增加晚期NSCLC 患者高血压发生率（RR=6.23，95% CI：2.62～14.84，P<0.05），但绝大多数为1 级和2 级不良反应，无患者因该不良反应退出研究［13］。

2.4 经济性指标评估

本研究在相关数据库中未能检索到阿帕替尼治疗晚期NSCLC 患者的药物经济学研究文献。有研究表明，与多西他赛组相比，阿帕替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC 患者虽可提高患者的健康效益，但同时增加了治疗成本，但目前无法确定该ICER值是否低于3 倍人均国内生产总值［16］，因此暂时无法得出可靠的经济学结论。

3 讨论

阿帕替尼于2014 年10 月经原国家食品药品监督管理总局批准上市，用于治疗晚期胃癌。阿帕替尼主要通过抑制血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体-2 信号通路，减少下游信号通路转导，从而抑制血管内皮细胞增殖，发挥抗肿瘤作用［17］。此外，阿帕替尼目前也被用于乳腺癌［18］、结肠癌［5］和NSCLC［19］等多种恶性实体肿瘤的治疗，但其临床治疗价值尚存在一定争议［20］。

本研究采用快速HTA 方法，经过全面且严格的文献筛选后共纳入6 篇文献，以评价阿帕替尼治疗晚期NSCLC 的安全性、有效性和经济性。评估结果显示，在ORR、DCR 和PFS 方面，阿帕替尼为晚期NSCLC 患者提供了实质性临床获益。此外，《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》（2020 版）也增加了小分子靶向药物（如安罗替尼、阿帕替尼等）在联合免疫治疗方面的探索性进展［21］。在不良反应方面，阿帕替尼较紫杉醇/多西他赛可以降低晚期NSCLC 患者的胃肠道反应和骨髓抑制发生率；与单用多西他赛比较，阿帕替尼联合多西他赛会增加晚期NSCLC 患者的胃肠道反应和高血压发生率，但大多数为1 级和2 级不良反应，总体耐受性高。《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》（2015 版）中提出，高血压且血压控制不佳者（>150/100mmHg）应慎用阿帕替尼［22］。因此，对于合并高血压的晚期NSCLC 患者，需根据患者耐受程度综合考虑是否选择阿帕替尼进行治疗。

本研究尚存在一定的局限性：①阿帕替尼治疗晚期NSCLC 患者的研究主要集中在国内，本次评估未纳入国外文献。②阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者尚属于探索阶段，因此本次评估最终纳入的文献数量偏少。③缺乏经济学研究，有必要进一步开展真实世界研究。

综上所述，阿帕替尼可为晚期NSCLC 患者带来更多的生存获益，不良反应总体可耐受。但由于本研究的局限性，仍需进一步扩大样本量和研究中心进行研究证实，以便今后提供更充分、准确且具有说服力的研究结论。