低浓度一氧化氮吸入联合多巴酚丁胺治疗新生儿持续肺动脉高压的效果分析

王梦，杨艳娜，杨双杰，王香，张萌，程海霞

开封市儿童医院急诊科，开封 475000

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）多见于足月儿或过期产儿，是指因多种因素导致出生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）超过体循环动脉压，阻止了胎儿循环向新生儿循环过渡，引起动脉导管和/或卵圆孔血液从右向左分流，血液在肺内无法充分氧合，最终表现为严重低氧血症与酸中毒。PPHN发病凶险，患者容易出现呼吸和循环衰竭，死亡率较高，5 年病死率达57%［1-2］。目前，PPHN 的病因与发病机制尚未阐明，可能与羊水胎粪污染、妊娠期糖尿病、孕期尿路感染、孕妇使用非甾体消炎药等有关。除了给予机械通气、抗感染等对症处理外，其治疗的关键在于维持PAP 与体循环动脉压的平衡。一氧化氮（nitric oxide，NO）属于氮氧化合物，内源性NO 主要由血管内皮细胞产生，可促进血管生长。吸入NO 有助于扩张肺动脉，减轻局部炎症与血栓形成，快速降低PAP，且低浓度NO吸入更加安全，应用范围更广，已逐渐成为PPHN的基础治疗方法之一［3-4］。多巴酚丁胺是一种高选择性β1 受体激动剂，能增强心肌收缩力，提高体循环压力，是临床上常用的强心剂，可用于各种原因引起的心力衰竭，且可用于儿童［5］，但关于其用于PPHN 患儿的研究报道相对较少，且国内尚未见其与低浓度NO 吸入联合治疗效果的报道。基于此，本研究前瞻性选取78 例PPHN 患儿作为研究对象，旨在探讨低浓度NO 吸入联合多巴酚丁胺的效果，为临床用药提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年8 月～2019 年12 月本院收治的PPHN 患儿78 例作为研究对象。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组39 例。观察组：男性患儿23 例，女性患儿16 例；日龄2.40～5.20 天，平均日龄（3.83±1.36）天；体重2.89～3.21kg，平均体重（3.06±0.09）kg。对照组：男性患儿20例，女性患儿19 例；日龄2.41～5.19 天，平均日龄（4.33±1.93）天；体重2.88～2.23kg，平均体重（3.10±0.13）kg。两组患儿的性别、日龄、体重、新生儿分类等一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准。本研究患儿家属愿意配合完成研究，并签署知情同意书。

表1 两组患儿一般资料比较 n=39

纳入标准：①参考《实用新生儿学》［6］中PPHN 的诊断标准，符合床旁彩色超声心电图PAP>40mmHg，并伴有持续性低氧血症者。②出生28 天以内者。③临床资料真实、完整者。

排除标准：①合并肺炎、呼吸窘迫综合征等其他严重的呼吸系统疾病，且围生期已有重度窒息者。②合并先天性心脏病、继发性肺动脉高压、先天性肺动脉血管狭窄或遗传代谢性疾病者。

1.2 治疗方法

患者入院后均给予保暖、镇静、抗感染、纠正电解质紊乱、营养支持等常规治疗，严密监测生命体征，气管插管后给予高频振荡通气，吸入氧浓度为30%～90%，振荡频率7～10Hz，气道压10～16cmH2O，振幅25～45cmH2O（由0 起逐渐上调至患儿胸廓明显震动），根据血气分析检查结果调节参数。对照组患儿在常规治疗基础上给予低浓度吸入用一氧化氮（INO Therapeutics LLC，国药准字HJ20220015，规格800ppm）吸入治疗，初始吸入浓度为10ppm，如果吸入0.5h 后血氧饱和度（oxygen saturation，SaO2）升高超过10%，动脉氧分压升高超过9.98mmHg，则视为吸入有效；若无改善，则增加5ppm；如果吸入20ppm 仍无效，则停止吸入，持续48h。观察组患儿在对照组的基础上给予盐酸多巴酚丁胺注射液（浙江瑞新药业股份有限公司，国药准字H33020471，规格2ml︰20mg）5μg/（kg·min）静脉泵注，连续给药48h。

1.3 观察指标

在治疗前后采用DC-N3S 彩色多普勒超声仪（南京贝登医疗股份有限公司）检测患儿的PAP，采用血压袖带［鸿邦电子（深圳）有效公司］检测患儿的体循环收缩压（systolic blood pressure，SBP），并进行血气分析检查，记录SaO2与氧合指数（oxygenation index，OI）。抽取清晨静脉血5ml，采用免疫透射比浊法试剂盒（苏州良辰生物仪器试剂有限公司）检测血清中C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平；放射免疫法（放射免疫试剂盒：上海信帆生物科技有限公司）检测血清脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平；酶联免疫吸附法（酶联免疫试剂盒：上海纪宁实业有限公司）检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）水平。同时，根据临床症状及辅助检查结果进行疗效评价：①治愈：面色恢复红润、临床症状完全缓解，PAP<40mmHg，OI<5。②有效：面色逐渐恢复红润，40mmHg≤PAP≤50mmHg，5≤OI≤20。③无效：面色仍发绀，PAP>50mmHg，OI>20［6］。比较两组患儿的临床总有效率（%）=（显效病例数+有效病例数）/总病例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以表示，两组比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，两组比较采用χ2检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患儿PAP、SBP 和血气分析结果比较

治疗前，两组患儿PAP、SBP、SaO2和OI比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组患儿PAP 和OI 低于治疗前，SBP 和SaO2高于治疗前，具有统计学差异（P<0.05）。观察组患儿治疗后PAP 和OI 低于同期对照组，SBP 和SaO2高于同期对照组，具有统计学差异（P<0.05）。见表2和图1。

图1 治疗前后两组患儿PAP、SBP 与血气分析结果比较

表2 两组治疗前后的PAP、SBP 与血气分析结果比较 n=39，

表2 两组治疗前后的PAP、SBP 与血气分析结果比较 n=39，

与组内治疗前相比，a：P<0.05

2.2 治疗前后两组患儿血清学检查指标比较

治疗前两组患儿血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比较无统计学差异（P>0.05）。组内比较，两组患儿治疗后的血清CRP、BNP、VEGF和TGF-β1 水平低于治疗前，具有统计学差异（P<0.05）。组间比较，观察组患儿治疗后血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平均低于同期对照组，具有统计学差异（P<0.05）。见表3 和图2。

图2 治疗前后两组患儿血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比较

表3 治疗前后两组患儿血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比较 n=39，

表3 治疗前后两组患儿血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比较 n=39，

续表

2.3 两组患儿临床有效率比较

观察组患儿治疗总有效率（94.9%）高于对照组（79.5%），具有统计学差异（P<0.05）。见表4。

表4 两组患儿临床有效率比较 n=39，n（%）

3 讨论

本研究分析了低浓度NO 吸入联合多巴酚丁胺治疗PPHN 患儿的效果，将78 例患儿按照随机数字表法分为两组，在常规治疗（包括高频振荡通气）的基础上，对照组接受低浓度NO 吸入治疗，观察组接受低浓度NO 吸入+多巴酚丁胺治疗，以观察这2 个方案的临床应用效果。高频振荡通气是一种临床用的特殊机械通气模式，与常规模式相比，其具有低呼吸压力、低潮气量、超生理通气频率三大特点，能快速改善氧合和通气效率，降低肺血管阻力，促进二氧化碳的排出，从而降低肺动脉压，且稳定的气道压力可保护肺脏，避免气压伤的发生。近年来，高频振荡通气在PPHN 患儿中的应用越来越广泛，已逐渐成为其基础治疗方案［7-8］。陈婷甜［9］研究表明高频振荡通气+多巴酚丁胺可以改善PPHN患儿的血氧状况及炎症水平，临床疗效优于常频机械通气+多巴酚丁胺治疗。

NO 是体内重要的生物活性物质，具有较强的舒张血管作用。20 世纪末，Betit 等［10］成功通过吸入NO 来治疗PPHN 患儿，且临床疗效突出。提示NO 能舒张患儿肺血管，降低肺血管阻力，从而降低PAP，改善患儿的呼吸困难，同时不影响体循环压力。燕超等［11］认为，NO 浓度的高低可能不会影响其临床疗效，但吸入高浓度的NO 能使其进入血液循环，延长凝血时间，产生不良反应，故应尽可能地采用吸入低浓度NO。多巴酚丁胺是一种临床常用的β1 受体激动剂，能选择性地作用于心肌上的β1 受体，发挥正性肌力作用，增强心肌收缩能力，增加体循环压力，减少PPHN 患儿的动脉血从右向左分流，同时降低心脏后负荷，提高心排血量，改善体内缺氧状况。此外，多巴酚丁胺对心率、肾血管的影响较弱，有效性与安全性均高于多巴胺。程灏等［12］研究表明多巴酚丁胺能降低PPHN患儿血清CRP、D-二聚体和BNP 水平，从而降低PAP。袁文浩等［13］研究表明高频振荡通气联合多巴酚丁胺能改善PPHN 患儿的缺氧状态，提高临床疗效，提示其可能与降低血清CRP、D-二聚体、BNP 水平有关。

本研究结果表明，治疗48h 后，观察组临床疗效优于对照组，其PAP 和OI 更低，SBP 和SaO2更高，提示低浓度NO 吸入与多巴酚丁胺存在一定的协同作用，两者联用能提高临床疗效。这主要是由于两者的作用靶点不同：NO 吸入能快速降低PAP，而多巴酚丁胺则通过强心作用来提高体循环压力，进而改善患儿的肺部氧合情况，缓解呼吸困难、面色苍白等症状。此外，本研究选取了CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 4 个血清学指标进行疗效评估。CRP 是一种由肝脏分泌的急性反应时相蛋白，同时也是临床上最常用的炎症指标之一［14］。正常情况下，人体内血清CRP 水平很低，炎症反应出现时血清CRP 水平快速升高，肺动脉高压时血清CRP水平也会出现一定程度升高，提示可能与内皮细胞功能、NO 合成酶活性等有关。BNP 是主要由心肌细胞分泌的一种激素，其合成分泌与压力负荷息息相关，是反映右心功能的重要指标。PPHN 患儿因血流动力学异常导致心脏负荷增加，促进了BNP 的合成和分泌，故血清BNP 水平逐渐成为反映PPHN患儿早期心肌损伤及病情严重程度的重要指标［15］。VEGF 是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，能增加血管通透性，具有较强的促血管形成作用，且其与肺血管重塑有关，能通过释放NO 来对抗内皮素的作用，引起动脉壁平滑肌与内膜细胞的增生、血管弹性下降、血管通透性升高、血管腔狭窄或闭塞，导致小动脉肌性化，最终引起PPHN［16］。TGF-β1 为近年来才被发现的调节细胞生长和分化的一组TGF-β超家族成员，属于VEGF 的增效剂，能有效调节平滑肌细胞的增殖，诱导成纤维细胞向成肌纤维细胞转化，促进VEGF 的分泌，发挥调节血管生成的作用，在PPHN 的发生、发展中发挥重要作用［17-19］。杜岚岚等［20］研究表明，PPHN 患儿VEGF 和TGF-β1 水平升高，与疾病的发生发展有关，可用于临床诊断与疗效评估。本研究结果表明，两组患儿血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）；观察组总有效率高于对照组，提示低浓度NO 吸入+多巴酚丁胺能进一步抑制PPHN 患儿的炎症反应，增加心肌收缩力和心输出量，改善病情严重程度，提高临床疗效。

本研究也有不足之处：由于本研究为单中心研究，纳入的病例数较少，且治疗时间较短，仅为48h。未来还应对这2 种方案治疗PPHN 患儿的远期疗效开展多中心、大样本研究。

综上所述，低浓度NO 吸入联合多巴酚丁胺可以改善PPHN 患儿的氧合状况及临床指标，提高临床疗效，值得临床推广应用。