新辅助白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的研究进展

胡文钰，余 婧，杨 璐，徐东东，李南林

(空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科，陕西 西安 710032)

根据《临床医生癌症杂志》发布的2020年全球癌症统计报告，女性乳腺癌新增近230万例(11.7%)，乳腺癌已超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤，并成为女性癌症死亡的最主要原因[1]。乳腺癌已成为日益严重的危及全世界女性健康的疾病负担[2]。基于紫杉类的新辅助化疗已被应用于可手术乳腺癌的常规治疗方案[3]，但由于紫杉醇需要溶解于聚氧乙烯蓖麻油中进行使用，这增加了超敏反应和周围神经病变等不良反应的发生率[4]。用药前需进行预防性抗组胺和类固醇治疗且输注时间较长[5]。为解决上述问题，不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇制剂——白蛋白结合型紫杉醇被开发，以减少变态反应和神经毒性的发生，使给药途径更便捷[4,6]。在临床前实验和临床试验中观察到，白蛋白结合型紫杉醇的疗效可能优于溶剂型紫杉醇[7-9]，且得到较好的疗效。本文主要围绕白蛋白结合型紫杉醇最近5年临床试验结果的研究进展进行综述。

1 白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇的有效性和安全性比较

我们检索了8项关于白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇在乳腺癌新辅助治疗中的研究，其中大部分是高质量的前瞻性研究。

GBG-69 GeparSepto试验纳入了1 206名患者，评估了白蛋白结合型紫杉醇(150 mg/m2，后剂量修改为125 mg/m2)和溶剂型紫杉醇(80 mg/m2)继之以表柔比星(90 mg/m2)联合环磷酰胺(600 mg/m2)用于高危浸润性乳腺癌患者的有效性[10]。与紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇显著提高了病理完全缓解(pathological complete response,PCR)率(29.0%vs38.4%，OR=0.65，P=0.001)，且随访4年后的无病生存率也出现改善(HR=0.67；95%CI，0.52～0.87；P=0.002)，但总生存率无统计学差异(HR=0.82；95%CI，0.59～1.16；P=0.260)。白蛋白结合型紫杉醇组不良反应较多，尤其是3～4级周围感觉神经病变。而研究在中途将白蛋白结合型紫杉醇的剂量从 150 mg/m2减少到 125 mg/m2，在后期的分析中发现此改变没有影响 PCR 率[11]。

GAIN-2试验包括 598 名患有高危乳腺癌的女性，他们在剂量密集、剂量强化的新辅助治疗中随机分组，比较了 dtEC-dtD(表柔比星和环磷酰胺，序贯多西他赛)和 iddEnPC(表柔比星、白蛋白结合型紫杉醇、环磷酰胺)方案的有效性[12]。PCR率差异有统计学意义(45.1%vs53.6%，0R=0.84，P=0.047)。

在ETNA试验中，ERBB2/HER2 阴性乳腺癌的女性接受四个周期蒽环类药物治疗，然后是紫杉醇(90 mg/m2) 或白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2)，每4周给药3周(休息1周)[13]。与紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的 PCR 率升高没有统计学意义(22.5%vs18.6%，OR=0.77，P=0.19)。在白蛋白结合型紫杉醇中观察到更高比例的3级或更多的周围神经病变和中性粒细胞减少症。由于在治疗方案中每4周有1周的休息时间，ETNA设计的紫杉醇总应用量约为GeparSepto试验的85%，这可能导致治疗效果的削弱。

在另一项针对早期乳腺癌(n=152)的新辅助随机对照研究中，治疗方案为白蛋白结合型紫杉醇(100 mg/m2，1次/2周)或多西他赛(75 mg/m2，1次/2周)联合5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(5-FU+epirubicin+cyclophosphamide, FEC)[14]。在白蛋白结合型紫杉醇治疗组中，PCR率略有优势(17%vs12%，P=0.323)。此外，在一项II期研究中评估了新辅助表柔比星和环磷酰胺，序贯白蛋白结合型紫杉醇(100 mg/m2，1次/2周)对比紫杉醇(175 mg/m2，1次/2周)对乳腺癌的疗效[15]。在意向治疗人群中，与紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的PCR率显著更高(24.1%vs13.9%，P=0.113)，周围感觉神经病变更多(79.1%vs44.4%，P<0.000 1)。

在一项白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，1次/3周)对比多西他赛 (75 mg/m2，1次/3周)治疗乳腺癌的Ⅱ期试验中，白蛋白结合型紫杉醇的PCR率显著提高(40%vs4%，P=0.023)[16]。在一项回顾性研究中，与紫杉醇联合用药相比，新辅助表柔比星和环磷酰胺序贯白蛋白结合型紫杉醇显著提高了 PCR率(34.1%vs12.7%)[17]。同样，一项Ⅱ期研究比较了表柔比星和环磷酰胺继以新辅助白蛋白结合型紫杉醇(100 mg/m2，1次/3周)与紫杉醇(175 mg/m2，1次/3周)的比较，表明白蛋白结合型紫杉醇组的 PCR 率显著更高(28.8%vs14.4%，P=0.05)[18]。

2 未分型的乳腺癌治疗(所有亚型)

在未确定特定乳腺癌分子亚型的三项新辅助治疗试验中，总体PCR率范围为22.2%～55%。当研究包括HER2阳性肿瘤时，将添加曲妥珠单抗。

对2013年至2017年在单一机构接受新辅助白蛋白结合型紫杉醇 (260 mg/m2，1次/3周)序贯 FEC的乳腺癌患者进行的一项回顾性队列研究，PCR率为40%[19]。此外，该研究表明，新辅助治疗的组合可以显著降低Ki67的标记指数，可能表明根据减弱的细胞增殖，该方案可导致更好的预后。

在一项Ⅱ期试验中，表柔比星和环磷酰胺 (EC)序贯白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2，1次/4周)被证明对Ⅱ期或Ⅲ期肿瘤有益，PCR率为55%[20]。该试验显示，接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性患者的PCR率相似(80%)。中性粒细胞减少症是最常见的 3 级或 4 级不良事件 (18%)。

白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，1次/3周)联合EC用于可手术乳腺癌的 II 期研究的总体 PCR 率为 22.2%[21]。所有分子亚型的 PCR 率范围为 10.5%～60.0%，HR+/HER2-肿瘤具有最低的 PCR 阳性结果(10.5%)。

2.1 HER2阳性的乳腺癌治疗

对于HER2阳性的可手术的乳腺癌的治疗，一项 II 期研究探索了白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，1次/3周)联合曲妥珠单抗序贯FEC的新辅助治疗[22]。大多数患者PCR率达到74%，而所有级别的中性粒细胞减少症相对较少。该研究表明，与ER阳性的肿瘤相比，激素受体阴性的肿瘤的 PCR 率要高得多(57.1%vs92.3%)。

在低风险HER2阳性乳腺癌的降阶梯治疗中，探索了白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，1次/3周)联合曲妥珠单抗，而无需新辅助蒽环类药物的方案(n=18)[23]。报告的 PCR 率为 66.7%(95%CI, 43.7%～83.7%)，不低于标准新辅助治疗研究中先前报告的PCR率(高达74%)，无白蛋白结合型紫杉醇相关的严重不良事件发生。

T-DM1加拉帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇(80 mg/m2，1次/3周)在Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌治疗中的联合作用致使14名可评估患者的PCR率为 85.7%，与曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合紫杉醇(80 mg/m2，1次/2周)的标准治疗组相比增加了 23.2%，在残留癌症负担(residual cancer burden, RCB)0-1 定义中观察到了统计学上的显著优势(100%vs62.5%，P=0.003 5)[24]。所有 ER 阳性肿瘤在TDM1治疗组中达到RCB 0-1，而在常规治疗组中仅为 25% (P=0.003 5)。

2.2 HER2 阴性的乳腺癌治疗

2.2.1 与抗EGFR药物联合使用 在一项使用帕尼单抗联合白蛋白结合型紫杉醇(100 mg/m2)加卡铂序贯FEC治疗HER2阴性炎性乳腺癌的新辅助研究中，该意向治疗人群的总体PCR率为28%，而三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的PCR率为42%[25]。

2.2.2 多药联合化疗 在HER2阴性分子亚型的三项新辅助白蛋白结合型紫杉醇多药化疗试验中，PCR率为 7.4%～56.5%。

在HER2阴性肿瘤患者(n=33)中使用术前白蛋白结合型紫杉醇(150 mg/m2，1次/4周)序贯FEC的Ⅱ期试验表明，PCR 率为 30.3%[26]。在具有ER扩增肿瘤的女性中，PCR率为 58.3%，在ER阴性肿瘤的女性中为14.3%。但经过长时间的随访后，PCR 组和非 PCR 组的总生存率没有统计学上的显著差异(P=0.06)。

一项使用大剂量白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，1次/3周)序贯EFC的新辅助治疗的Ⅱ期试验用于可手术的HER2阳性乳腺癌 (n=16)，报告了相对较低的 PCR率(18%)[27]。三名患者出现 3 级中性粒细胞减少症，所有患者均出现1级/2级周围神经病变，在白蛋白结合型紫杉醇治疗期间未发生严重不良事件。

另一项评估术前白蛋白结合型紫杉醇(150 mg/m2，1次/4周)单药治疗luminal型早期乳腺癌的试验显示，HER2阴性乳腺癌患者的RCB 0(相当于PCR率)为 7.4%(n=81)[28]。

2.3 TNBC

2.3.1 联合免疫检查点抑制剂 IMpassion031研究探索了阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2，1次/周)加蒽环类药物及环磷酰胺化疗在新辅助治疗中与安慰剂相比在早期TNBC中的有效性和不良反应[29]。该试验报道了显著更高的PCR率(58%vs41%，P=0.004 4)。然而，尽管阿特珠单抗在PD-L1阳性人群的PCR中具有显著优势，但差异无统计学意义(69%vs49%,P=0.021)。阿特珠单抗组的不良反应发生率高于安慰剂组，主要是肝功能异常、输液相关反应和甲状腺功能减退。甲状腺功能减退程度低，临床可控。

度伐单抗和安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2，1次/周)序贯EC 在针对早期TNBC的随机Ⅱ期 GeparNuevo 研究中进行了评估[30]。在提前两周单独使用度伐单抗/安慰剂(75 mg)的窗口队列中，观察到度伐单抗组与安慰剂组相比 PCR 的显著统计学优势(61.0%vs41.4%，OR=2.22，P=0.035)。本研究中最常见的免疫学不良事件是任何级别的甲状腺功能障碍占所有病例的 47%。

2.3.2 多药联合化疗 一项Ⅱ期试验探索了术前卡铂与白蛋白结合型紫杉醇(100 mg/m2，1次/4周)在早期TNBC的有效性[31]。其作为非蒽环类药物治疗的 PCR 率达到 48%。

在一项Ⅱ期试验中，TNBC 患者接受了新辅助白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2)联合吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2)加卡铂[32]，观察到有利于后一组的PCR率(28.7%vs45.9%，P=0.002)，并具有更好的安全性。此外，化疗无应答者的 PCR率低于早期应答者(19.5%vs44.4%，P<0.001)。

3 正在进行的临床试验

基于白蛋白结合型紫杉醇和阿特珠单抗新辅助治疗的良好结果，已经启动了多项新辅助紫杉醇联合不同免疫检查点抑制剂的试验[33-38]。此外，还有试验研究白蛋白结合型紫杉醇与双重HER2阻断剂(曲妥珠单抗加帕妥珠单抗)或吡罗替尼对 HER2 扩增型乳腺癌患者的有效性[39]。

在一项Ⅱ期试验中，探索了白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂加曲妥珠单抗治疗HER2阳性肿瘤对比贝伐单抗治疗HER2阴性肿瘤的治疗[40]，白蛋白结合型紫杉醇与卡铂对比表柔比星一起用于TNBC，作为一种降级治疗选择[41]。此外，还将探索新辅助白蛋白结合型紫杉醇与PI3K选择性抑制剂联合用于Ⅰ～Ⅲ期TNBC[42]。

4 结语

综上所述，目前的试验探索了白蛋白结合型紫杉醇对溶剂型紫杉醇的替代性，也评估了白蛋白结合型紫杉醇在各种阶段和亚型中的疗效和安全性。这些试验表明，白蛋白结合型紫杉醇是一种有效且可耐受的药物，可用于乳腺癌的新辅助治疗。其PCR是否可以转化为长期的生存益处，应在未来的随访中继续进行测试。在 IMpassion031 试验结果公布后，新辅助白蛋白结合型紫杉醇联合免疫疗法在TNBC中的应用显示出令人鼓舞的疗效。然而，此药物联合方案在免疫治疗的有效性和安全性方面是否优于其他方案仍有待探索。未来需要开发白蛋白结合型紫杉醇的预测性生物标志物用于预测可能受益的人群。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白可与白蛋白相互作用，研究发现可能影响白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤功效[43]。然而，在当前研究结果中，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表达与新辅助白蛋白结合型紫杉醇的治疗效果之间呈现不同的相关性，其结果有待考证[16，21，28，44]，需要更多的大规模前瞻性研究来评估其预后价值，可开发相关的预测模型以精确指向目标获益人群。白蛋白结合型紫杉醇疗法会随研究进展被继续优化。同时，还应注意改善紫杉类药物固有的不良反应，为患者带来更可观的长期获益。白蛋白结合型紫杉醇可能成为未来乳腺癌治疗的首选化疗药物，进入精准个体化治疗时代，发挥细胞毒药物的中坚力量。