异丙托溴铵联合沙丁胺醇治疗哮喘患儿的疗效及肺功能、血清细胞因子水平分析

肖艳，苏艳艳

(1.西华第一医院 儿科，河南 周口 466000；2.郑州大学附属儿童医院 呼吸科，河南 郑州 450000)

哮喘(BA) 为呼吸系统常见疾病，症状表现为呼吸困难、咳嗽、喘息等症状，流行病学研究表明，我国儿童BA 患病率约为1.5% ～3.34%，且近年来呈逐渐上升趋势，严重影响患儿正常发育成长。现阶段，临床治疗BA 患儿多采用短效茶碱、β2 受体激动剂、吸入用糖皮质激素类药物治疗，其中，沙丁胺醇可松弛支气管平滑肌，缓解哮喘症状，但过量使用时极易引发不良反应。因此，需积极探寻安全性更高的治疗药物，以提升临床疗效。异丙托溴铵属强效抗胆碱药物，可有效改善支气管痉挛等气道高气压症状，提升患儿通气质量。为探求BA 患儿临床最佳治疗方案，本研究将异丙托溴铵、沙丁胺醇联合应用于BA 患儿，旨在观察联合用药的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取西华第一医院82 例BA 患儿(2018 年6 月至2020 年6 月)，开展前瞻性研究，采用随机数字表法分为对照组(N=41)、观察组(N=41)。研究已通过本院伦理委员会审批。对照组中女19 例，男22 例；病程2 ～8个月，平均病程(4.79±1.15)个月；年龄4 ～12 岁，平均(7.45±1.32)岁。观察组女21 例，男20 例；病程2 ～10个月，平均病程(5.12±1.24)个月；年龄2 ～11 岁，平均(6.96±1.44)岁。两组基线资料均衡可比(＞0.05)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：所有患者经过临床、影像学诊断，均符合《中国支气管哮喘防治指南》中BA 诊断标准；患儿家属均知情同意本研究，签署同意书。

排除标准：伴有眼内压升高或青光眼者；存在其他呼吸道相关疾病者；合并重要器官功能障碍者；对本研究药物存在禁忌者。

1.3 方法

两组均予以抗病毒、吸氧、抗感染等常规治疗。

对照组采用沙丁胺醇( 厂家：济宁为民制药有限公司，批准文号H37020653) 治疗；给予沙丁胺醇雾化吸入，体质量≤20 kg 者：2.5 mg/次，体质量＞20 kg 者：5 mg/ 次，3 次/d；持续治疗14 d。

观察组在上述治疗方法的基础上加用异丙托溴铵( 厂家：山东京卫制药有限公司，批准文号H20184025) 雾化吸入治疗，2 ～6 岁者：1.25 mL/ 次，7 ～12 岁者：2.5 mL/ 次，2 次/d，持续治疗14 d。

1.4 疗效评估标准

根据患者临床症状、肺功能指标制定评估标准。显效：治疗后，患儿症状、体征消失，肺功能相关指标恢复至健康水平；有效：治疗后，患儿症状、体征明显好转，肺功能指标有改善；无效：未达到以上标准者。治疗有效率=( 显效例数+ 有效例数)/ 总例数×100%。

1.5 观察指标

(1) 两组疗效比较。(2) 临床症状改善情况。对患儿治疗前后日间症状、夜间症状进行评分。日间症状评分标准：0 分( 无不适症状)、1 分( 轻度喘息，可正常生活)、2 分( 平均每日出现轻度喘息次数较多，对生活影响不大)、3 分( 中度喘息，影响生活)、4 分( 平均每日出现中度喘息次数较多，对生活影响增大)、5分( 重度喘息，严重影响生活)。夜间症状评分标准：0 分( 无不适症状)、1 分( 因哮喘觉醒次数为1 次)、2 分( 因哮喘觉醒次数2 次或明显早醒)、3 分( 因哮喘觉醒次数3 次及以上，尚可入睡)、4 分( 因哮喘仅可坐立，无法平卧，难以入睡)。(3) 分别于治疗前后采用CHEST 肺功能仪( 型号：HI-105) 检测两组最大呼气流速(PEFR)、第1 秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)。(4) 分别于治疗前、治疗后抽取两组空腹静脉血，以3 000 r/min 转速离心20 min，取血清，经酶联免疫吸附试验测定免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白E(IgE)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-13(IL-13)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β1)。(5) 不良反应。统计两组出现口眼干燥、胃肠道反应、咳嗽、过敏反应等情况。

1.6 统计学分析

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗有效率(92.68%)高于对照组(75.61%)，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组临床症状改善情况比较

治疗前，两组日间、夜间症状评分比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，两组日间、夜间症状评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组临床症状改善情况比较(± s)单位：分

2.3 两组肺功能指标比较

治疗前，两组PEFR、FEV1、FVC 水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，两组PEFR、FEV1、FVC 水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组肺功能指标比较(± s )

2.4 两组免疫因子水平比较

治疗前，两组IgE、IgG、IgA 水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，两组IgE 水平低于治疗前，IgG、IgA 水平高于治疗前，且观察组IgE 水平低于对照组，IgG、IgA 水平高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表4。

表4 两组免疫因子水平比较(± s )

2.5 两组血清细胞因子水平比较

治疗前，两组IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF 水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，两组IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表5。

表5 两组血清细胞因子水平比较(± s)单位：ng·L-1

2.6 两组不良反应发生率比较

观察组出现1 例咳嗽、1 例口眼干燥，对照组出现2例咳嗽、1 例胃肠道不适，两组均未出现过敏反应，观察组不良反应率(4.88%) 与对照组(7.32%) 比较差异无统计学意义(χ=0.000，=1.000)。

3 讨 论

近年来，BA 发病率逐年升高，且其发病机制较为复杂，具有夜间发作性和反复性等特点，加之小儿呼吸肌、咳嗽反射尚未完全发育，若未给予及时有效治疗，可危及患儿生命安全。

沙丁胺醇为β2 肾上腺素能受体激动剂，为临床治疗BA 应用最为广泛药物之一，其主要可通过提升支气管上皮细胞中腺苷酸环化酶活性，降低Ca含量，从而有效松弛支气管平滑肌，改善患儿气道环境；还可通过与β2受体相结合，稳定平滑肌细胞膜电位水平，扩张支气管血管。但部分患儿症状改善不明显。相关药理研究发现，异丙托溴铵具有起效迅速，安全性高等特点，可经雾化吸人在5 ～10 min 内迅速起效，并在30 min 左右时发挥其最大效应，临床效果颇为显著，其主要作用机制为：(1) 通过抑制5- 羟色胺等肺内活性物质，有效减少支气管中粘液物质分泌，缓解气管阻塞，促进呼吸道环境改善；(2) 通过选择性抑制胆碱与气道平滑肌受体相结合，降低气道中迷走神经兴奋性，有效松弛平滑肌、扩张支气管，防止出现痉挛症状，进而保持气流通畅；此外，该药物对心血管系统及呼吸道腺体影响较弱，安全性较高。

本研究数据显示，观察组治疗有效率较对照组高，日间、夜间症状评分较对照组低(＜0.05)，提示联合用药可改善患儿呼吸困难、喘息等临床症状，提高治疗效果。本研究数据显示，观察组治疗后FEV1、PEFR、FVC 均高于对照组(＜0.05)，提示联合治疗可改善患儿肺功能，促进病情恢复。

哮喘是一种严重损伤呼吸系统的疾病，李艳等研究指出T 细胞、IG 均参与哮喘发生过程。而小儿哮喘对患儿免疫系统损伤严重，加之患儿身体机能尚未发育完善，对外界适应能力较弱，不能及时、准确进行免疫应答，导致病菌侵袭后迅速扩张，波及其他组织。IgA广泛分布于黏膜组织中，可抑制微生物吸附支气管道；IgG 是免疫应答过程中机体分泌的重要抗体，对抑制病菌感染作用重大，也是评判免疫缺陷类疾病的主要指标之一；IgE 在人体健康状态下，分泌较少，一旦遭受病菌侵染会大量分泌，异常分泌会导致机体免疫过度，引发过敏反应。本研究结果中，观察组治疗后IgG、IgA 水平高于对照组，IgE 水平低于对照组(＜0.05)，提示联合异丙托溴铵治疗可调节患儿免疫功能，抑制病菌感染。

有研究指出，由于IL-6、VEGF、IL-13、TGF-β1 水平异常变化，会引起机体内部生物平衡失调，进而加重BA 病情，其中IL-6、IL-13 可刺激机体B 淋巴细胞活化，促使其大量增殖、分化多种炎性介质，介导气道炎症反应，加重病情；而TGF-β1 又可促进IL-13 大量释放，参与炎症反应过程中，并具有促纤维化作用；VEGF 为一种高度特异性促血管内皮细胞生长因子，可参与气道重构。本研究在对血清细胞因子进行评测的过程中发现，患儿 连 续 治 疗14 d 后，观 察 组IL-6、IL-13、TGF-β1、VEGF，均明显低于对照组(＜0.05)，提示联合用药对抑制机体异常炎症反应、缓解炎性损伤具有积极作用。

综上所述，异丙托溴铵、沙丁胺醇联合治疗BA 患儿的临床疗效确切，可有效缓解患儿气道炎症反应，促进其肺功能、免疫功能改善，且安全有效。