预测胎儿生长受限相关因子的研究进展

毛冰昆 吴雪 姜亚倩 卢克新

[摘要]胎儿生长受限（FGR）是产科常见并发症，其病因及发病机制至今尚未完全阐明，常为多种因素共同作用的结果，可导致多种不良妊娠结局，包括胎儿宫内窘迫、胎死宫内、低出生体重儿、早产、新生儿窒息等，还可引起儿童体格、智力发育异常及成年后的代谢综合征、心血管疾病、糖尿病等。因妊娠期不易对其做出诊断，多为产后确诊。为早诊断、早干预，改善FGR预后，降低母胎不良结局，近年来有不少研究倾向于对FGR的预测，尤其是胎盘及母体血清中相关因子的异常表达，相关因子主要包括血管内皮生长因子、胎盘生长因子、胰岛素样生长因子、妊娠相关血浆蛋白A、血管生成素以及基质金属蛋白酶-9，本文对具有该疾病预测作用的相关因子进行归纳综述。

[关键词]胎儿生长受限;预测作用;相关因子;妊娠

[中图分类号]R714.5

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2022）11-0072-04

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）也称宫内生长受限，是妊娠常见并发症之一，指多种因素影响导致胎儿应有的生长潜力受损，诊断标准为估计胎儿体重小于对应孕龄体重第10百分位数或低于其平均体重两个标准差[1]。FGR发病率为6.39%，病死率达正常围生儿的4～6倍，占我国围生儿病死总数的42.3%[2]。母体、胎儿、胎盘及脐带等多种因素均可引起FGR，其中40%的FGR病因不明，称为特发性宫内生长受限[3]，FGR病因复杂，但发病共同途径为胎盘血流灌注异常导致胎儿所需营养物质缺乏[4]。FGR可引起多种母婴不良结局，不仅包括胎儿宫内窘迫、胎死宫内、低出生体重儿、早产、新生儿重度窒息等，还可引起儿童智力发育异常及成年后代谢综合征、心血管疾病[4]。因此尽早预测FGR，及时干预，适时、适式终止妊娠，可降低围生儿发病率。本文就目前国内外对FGR具有预测作用相关因子的研究进展进行综述，以期为该疾病的预防提供理论依据。

1血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF是二硫键构成的糖蛋白二聚体[5]，是一种高效促有丝分裂因子，可特异性作用于血管内皮细胞刺激新血管生成，并且维持血管壁的完整性和通透性[6]，主要分布于细胞滋养细胞、血管内皮细胞和合体滋养细胞，通过特异性膜受体介导发挥效应[7]。血管发生和血管化是构成胎盘血管网的基础，VEGF通过旁分泌作用于胎盘血管内皮细胞上的受体，促进内皮细胞增生、分化、浸润，在整个孕期均有较高表达[8]。VEGF与子宫螺旋小动脉重塑有密切联系，其与滋养细胞及内皮细胞相互作用，刺激血管形成，维持滋养细胞侵袭能力，将螺旋小动脉变成高排低阻的血管[9]。同时，VEGF还影响NO等多种血管舒张因子的分泌，刺激前列腺素释放，使血管通透性增强[10]。陈忠等[11]对60例孕妇的研究表明，FGR组肘静脉、羊水、脐静脉中VEGF表达明显低于正常组。可见，VEGF表达下降，会使胎盘血管生成减少，胎儿胎盘网循环阻力增加，母胎物质交换障碍，新生儿出生体重下降。

2胎盘生长因子（placenta growth factor，PLGF）

PLGF是一种同二聚体分泌型糖蛋白，是VEGF家族成员之一[12]，主要在胎盘组织中表达，与VEGF具有高度同源性，通过与其特异性受体VEGFR-1结合发挥生物学作用[13]。一方面通过自分泌作用促进滋养细胞增殖、侵袭及分化，诱导内皮细胞增生、激活以及抑制其凋亡;另一方面通过旁分泌调节胎盘微血管形成及子宫螺旋动脉重塑，还可协同VEGF，增强血管通透性，促进胎盘部位血管生成[5]。正常妊娠过程中，PLGF随着孕周的增加而增加，达到峰值后继而下降。FGR发生时，胎盘绒毛细胞发育异常，滋养细胞浸润不良，合体滋养细胞合成及分泌PLGF能力减退。PLGF分泌水平降低时，会影响绒毛滋养细胞生成及内皮细胞增生，导致新生血管形成减少，使绒毛血管数量减低，管腔变窄，胎盘血流量减少，影响母胎物质交换，进而导致FGR[12，14]。Szukierwicz等[15]研究表明，FGR组胎盘血管中PLGF浓度明显低于正常组，导致胎盘血管阻力增加，从而影响胎盘灌注。刘兆敏等[16]对326例孕妇进行研究发现，PLGF在FGR组三个时期表达水平均显著低于正常妊娠组。因此，可以通过孕期检测母血中PLGF浓度间接评估胎儿宫内生长发育是否符合孕周情况。

3胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）

IGF是一种与胰岛素结构类似的多肽激素，是胚胎时期重要的生长发育激素之一[17]，与IGF结合蛋白（IGFBP）结合后可促进有丝分裂和肽的合成，具有促进糖类、蛋白质和脂肪的合成作用以及抑制蛋白质、脂肪的降解作用[18]。IGF包括IGFI和IGFII，IGFI可促进胎盘基底膜滋养细胞表面糖转运蛋白表达，从而促进母胎营养物质转运[19]，可影响胎盘运输葡萄糖和氨基酸等营养物质，与胎儿葡萄糖供应调节呈正相关;也可使胎儿大脑少突胶质细胞数量增多，促进神经元生长[20]。IGFII主要促进细胞增殖、分化、合成及代谢，与着床前胚胎的发育、滋养细胞侵入母体蜕膜密切相关[21]。张培莲等[22]对50例孕妇的研究中发现，FGR组母体及脐带血血清中IGFI、IGFII水平均低于正常组，且FGR组新生儿出生体重及胎盘的重量也低于正常组。可见胎盘组织IGF水平高低可影响胎儿及胎盘生长发育，IGF水平降低是FGR的危险因素。

4妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）

PAPP-A是由胎盘及蜕膜组织产生的具有胰岛素样生长因子作用的大分子糖蛋白[23]，对配子的发育、受精卵着床、早期胎盘滋养层细胞浸润及胚胎生长发育作用显著，于孕早期即可在母体血清中检测到，主要用于21-三体、18-三体的产前筛查。PAPP-A作为IGFBP4的蛋白酶，能增加IGF的生物利用度，调节葡萄糖和氨基酸于胎盘中的转运，刺激细胞生长[24]。胎儿生长受限时，胎盘浸润不足，血液供应较少，胎盘功能低下呈缺氧状态，分泌PAPP-A的水平降低，从而血清中缺乏足够的IGF与胎盘滋养细胞受体结合，使胎盘及胎儿生長发育能力降低[25]。严东琴等[26]对173例孕妇进行回顾性研究，FGR组孕妇PAPP-A水平低于对照组，且PAPP-A预测FGR的灵敏度为82.2%，特异度为56.6%，表明PAPP-A预测该疾病价值较高，孕期监测PAPP-A，可提高FGR诊疗。

5血管生成素（angiopoietin，Angs）

Angs是新近發现的可调节血管发生的促血管生成因子家族，Ang-1、Ang-2是其家族中的重要成员[27]。母婴主要通过胎盘组织进行物质交换，胎盘血管网的形成对维持妊娠至关重要。血管生成是胎盘血管网形成的关键，促血管生成因子与抗血管生成因子之间的表达失调会导致胎盘血管网形成异常，VEGF/Fit-1和Ang/Tie-2两条途径共同参与其调节[28]。Ang-1与Tie-2结合后能激活受体并促进其磷酸化，有利于维持胎盘血管的稳定;Ang-2与Tie-2结合后能阻断Ang-1维持血管稳定的作用，使内皮细胞浸润、迁移能力增强，促进胎盘血管生成[27]。有学者对FGR动物模型进行研究，结果显示Ang-1、Ang-2在整个孕期均有表达，其不同妊娠时期表达水平的变化提示Ang-1、Ang-2不仅参与了FGR的发生，还参与了其病理过程的发展[29]。程国梅等[30]对60例孕妇进行研究，FGR组母血、脐血及胎盘组织中Ang-2表达低于正常组，推测Ang-2在胎盘发育中起重要调节作用。Angs表达的下降会导致胎盘各级绒毛及血管发育不良，与FGR发病密切相关。

6基质金属蛋白酶-9（MMP-9）

基质金属蛋白酶（MMPs）是滋养细胞分泌的唯一有效的活性依赖于锌离子的金属蛋白酶，能够使细胞外基质中的生物大分子降解[31]，MMP-9是其家族中的一员，属明胶酶类，在妊娠初期可降解子宫内膜，促使滋养细胞植入，使滋养细胞沿螺旋动脉侵袭、浸润，血管肌层被纤维蛋白物质替代，血管扩张，低阻力动脉系统形成。滋养细胞侵袭、浸润需蛋白水解酶对细胞外基质进行降解[32]。有学者对FGR及正常孕妇胎盘组织MMP-9进行研究，结果显示存在病理改变的胎盘组织中MMP-9水平明显低于正常孕妇组，提示MMP-9水平降低与胎儿生长受限的胎盘病理改变相关[32]。MMP-9表达降低会导致子宫肌层浸润异常，胎盘着床过浅，从而导致胎盘组织缺血缺氧，与FGR的发生密切相关。

综上所述，FGR是导致围生儿病死和远期各种不良结局的主要原因，目前主要治疗方法为营养支持、改善胎盘微循环及降低母体高凝状态，必要时需以合适分娩方式终止妊娠。近年来关于FGR预测作用的研究逐渐开展，希望未来在临床上可将上述相关因子作为预测该疾病的指标，为FGR的预防及治疗提供一条新途径。

[参考文献]

[1] American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Obstetrics and the Society for Maternal-FetalMedicin.ACOG Practice Bulletin No.204： Fetal Growth Restriction[J].Obstetrics & Gynecology，2019，133（2）：97-109.

[2]潘平山，覃嘉怡.胎盘循环与胎儿生长受限的研究进展[J].实用妇科内分泌杂志，2018，5（20）：13-14.

[3]肖静，朱付凡.140例胎儿生长受限孕周及相关因素分析[J].实用妇产科杂志，2011，27（7）：539-542.

[4]Nardozza LM，Caetano AC，Zamarian AC，et al.Fetal growth restriction：current knowledge[J].Arch Gynecol Obstet，2017，295（5）：1061-1077.

[5]李意，蒋晓敏.母体血清CXCL12、CXCR4、VEGF及PLGF的水平与子痫前期及其合并FGR的相关性研究[J].中国妇幼健康研究，2020，31（2）：247-251.

[6]孟茜，陈海霞，孙波，等.胎儿生长受限VEGFA和VEGFR2在胎盘中的表达[J].中国妇产科临床杂志，2016，17（3）：241-243.

[7]李帆，冯玲.血管内皮生长因子与胎儿生长受限的研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2007，15（3）：118-121.

[8]任青，胡平，黄光荣.血管内皮生长因子在胎儿生长受限中的作用[J].中国妇幼保健，2008，23（29）：4190-4191.

[9]郭利，钟少平.血管内皮生长因子、基质细胞衍生因子-1在胎儿生长受限体内的表达[J].实用医学杂志，2009，25（6）：897-899.

[10]程凌.胎儿生长受限患者VEGF、NO水平的变化及其意义[D].昆明：昆明医学院，2007：14-16.

[11]陈忠，张婷，许建娟.血管内皮生长因子在胎儿生长受限中的表达[J].现代中西医结合杂志，2011，20（5）：528-529.

[12] Fishel Bartal M，Sibai BM.Eclampsia in the 21st century[J].Am J Obstet Gynecol，2020，24（5）： 626-631.

[13] Chau K，Hennessy A，Makris A.Placental growth factor and pre-eclampsia[J].Hum Hypertens，2017， 31（12）：782-786.

[14]颜耀华，李力，王云，等.胎盘生长因子于胎儿生长受限时在胎盘及蜕膜组织中的表达[J].第三军医大学学报，2007，29（3）：203-206.

[15] Szukierwicz D，Szewczyk G，Watroba M.Isolated placental vessel responseto vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in normal and growth restricted pregnancy[J].Gynecol Obstet Invest，2005， 59（2）：102.

[16]刘兆敏，蒲元林，吴慧捷，等.不同孕期胎盘生长因子和血管内皮生长因子水平与胎儿生长受限发生风险的关联分析[J].福建医科大学学报，2020，54（5）：333-338.

[17] Agrogiannis GD，Sifakis S，Patsouris ES，et al. Insulin-like growth factors in embryonic and fetal growth and skeletal development （Review）[J].Mol Med Rep，2014，10（2）：579-584.

[18]張永芬.胰岛素样生长因子与胎儿生长受限的相关性分析[J].深圳中西医结合杂志，2019，29（7）：173-174.

[19]周尚谦.胰岛素样生长因子-1介导营养限制所致胎儿生长受限中的胎盘机制初步研究[D].广州：南方医科大学，2017：39-48.

[20] Banjac L，Kotur-Stevuljević J，Gojković T，et al. Relationship between insulin-like growth factor type 1 and intrauterine growth[J].Acta Clin Croat，2020， 59（1）：91-96.

[21] Roberts CT，Owens JA，Sferruzzi-Perri AN.Distinct actions of insulin-like growth factors （IGFs） on placental development and fetal growth： lessons from mice and guinea pigs[J].Placenta，2008，29（3）：42-47.

[22]张培莲，刘宝琴，李桂林，等.胰岛素样生长因子及胰岛素样生长因子结合蛋白-3与胎儿生长受限的关系[J].中华妇产科杂志，2002，37（2）：4-7.

[23] Albu AR，Anca AF，Horhoianu VV，et al.Predictive factors for intrauterine growth restriction[J].Med Life， 2014，7（2）：165-171.

[24] Morris RK，Bilagi A，Devani P，et al.Association of serum PAPP-A levels in first trimester with small for gestational age and adverse pregnancy outcomes： systematic review and meta-analysis[J].PrenatDiagn， 2017，37（3）：253-265.

[25]马艳飞.孕妇血清PAPP-A、β-HCG水平与GDM、PE、FGR的相关性[D].郑州：郑州大学，2019：13.

[26]严东琴，谭琴.孕妇血清PAPP-A及β-HCG水平对子痫前期和胎儿生长受限发生的预测作用研究[J].黑龙江医药，2021，34（4）：791-794.

[27] Yin J，Gong G，Liu X.Angiopoietin： A Novel Neuroprotective/Neurotrophic Agent[J].Neuroscience， 2019，5（38）：177-184.

[28]董素芹，周强，朱玉春.血清中Ang-1，Ang-2，VEGF与胎儿生长受限的相关性分析[J].潍坊医学院学报，2020，42（4）：276-278.

[29]谢惠萍.胎儿生长受限的新研究进展[J].医学理论与实践，2015，28（1）：33-35.

[30]程国梅，管秀娟，张婷，等.促血管生成素-2与胎儿生长受限发病的关系[J].实用医学杂志，2012，28（5）：731-733.

[31] Labrie M，St-Pierre Y.Epigenetic regulation of mmp-9 gene expression[J].Cell Mol Life Sci，2013，70（17）： 3109-3124.

[32]余艳红，王志坚.胎儿生长受限胎盘病理改变与绒毛滋养细胞基质金属蛋白酶9的表达关系[J].中华围产医学杂志，2003，6（4）：24-26.

（收稿日期：2021-12-09）