污染和感染区域中应用生物补片的研究进展

谢天皓，李晓龙，刘领云，孙谦，任项项，哈思宁，王强，牛征，张景，靳小石

(1.河北大学附属医院基本外科，河北 保定 071000； 2.河北医科大学第一医院创伤外科，石家庄 050000)

无张力疝修补是目前疝外科界修补腹股沟疝公认的术式。随着医学及材料学的进步，以聚丙烯材料为代表的合成不可吸收补片已广泛应用于临床并得到很好的效果。但是此类补片仍存在诸多缺点，如补片感染、肠粘连、慢性疼痛、异物感强甚至导致肠瘘等，一旦补片感染则需要移除补片。因此，针对污染或感染区域的腹壁疝，使用合成不可吸收补片进行疝修补历来被认为是禁忌。

生物补片的特点是体内可被降解吸收，炎症反应轻，具有较强的抗拉伸及抗感染能力[1-2]。早在2002年，Franklin等[3]首次报道了针对污染区域的腹壁疝应用生物补片进行疝修补的研究，并取得良好的临床效果。这为后期学者们在污染或感染区域应用生物补片行一期疝修补带来了启示。而一篇循证共识性综述报道，在清洁-污染条件下，虽然没有足够的证据支持生物补片优于合成不可吸收补片的结论，但在污染或感染区域中可考虑使用[4]。因此，对污染或感染区域能否应用补片进行修补，用何种材质的补片进行修补仍存在争论。现将生物补片的生物学特性、在污染或感染区域的临床应用范围、费用及获益情况等的研究进行综述，旨在阐明生物补片的发展方向，更好地服务于临床。

1 生物补片概述

1.1动物源性生物补片 动物源性补片是从人、猪或牛来源的富含胶原蛋白的组织中提取的补片。将组织用脱氧胆酸钠或类似的溶剂脱细胞，生成基质胶原、弹性蛋白和层粘连蛋白作为细胞再生和新生血管形成的支撑支架。这种支架修复腹壁筋膜组织缺损的原理与合成不可吸收补片不同，属于非交联式组织修补，通过内源性组织再生来完成。内源性再生是基于上述的细胞外基质纤维支架，通过诱导循环中的成纤维细胞等干细胞进入支架并分化成为组织特异性细胞，进而分泌细胞外基质完成组织修补，并随着生物补片逐渐降解而被局部自身组织代替[5]。此外，这些脱细胞支架还可能交联，通过阻断胶原酶结合位点抑制胶原降解，从而使补片在较长时间内保持其结构，并较慢地融入邻近组织[6]。其缺点是交联处理导致支架网孔缩小，限制宿主细胞对支架的浸润，材料-宿主反应类型与合成不可吸收补片类似，出现慢性异物反应，材料周围形成纤维囊“包裹”[7]。在清洁区域应用生物补片出现切口感染等并发症较合成不可吸收补片明显减少[8]。常用的生物补片是人脱细胞真皮基质、猪小肠黏膜下层、猪真皮和牛心包材质制成。国际市场上常见的生物补片见表1[4]。

表1 国际市场上常见的生物补片

1.2合成生物补片 Bio-A (Gore，美国)是一种含有67%聚乙醇酸和33%三亚甲基碳酸酯的嵌段共聚物连续长纤维构成的非编织物，在大约6个月内完全降解[9]；Bio-A有两种结构形式，一种为预成型三维立体结构生物可吸收疝塞(由多个管子和与之连接的圆盘所组成)，一种为二维平片结构的生物可吸收组织加强片。

Phasix (Bard/Davol，美国)是由聚-4-羟基丁酸合成的一种大网孔、完全可吸收的补片；Phasix ST (Bard/Davol，美国)是一种复合补片，其表面含有聚乙醇酸纤维，并增加了透明质酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇水凝胶复合物的化学涂层，可减少腹膜组织与腹腔内脏器的粘连[9]。Phasix或Phasix ST完全吸收时间为12～18个月。TIGR Matrix (Novus Scientific，美国)是由丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物编织的多丝、大网孔可吸收补片，在最初6～9个月内，补片强度可达到合成不可吸收补片的强度，在3年内完全吸收[10]。

重树复合补片(上海松力生物技术有限公司)是一种纳米级静电纺P纤维蛋白原补片生物材料，其具有超亲水性的生物降解复合网状支架材料，仿生人体细胞外基质，通过调节静电纺工艺的参数获得足够的机械强度以及合适的降解/再生速率。材料在植入体内后，以纤维逐渐断裂方式进行降解，同时诱导机体自身组织长入，在逐层降解的同时，进行组织重塑和再生，从而保证了降解和再生过程中机械强度的平衡，最后植入物被完全吸收，由自体组织替代[11]。

2 生物补片的理论优势

生物补片的本质是一种随免疫学和组织工程学发展而产生的新兴的组织修复材料[12]。其网状结构因血管的融入并融合可以使宿主免疫系统对抗感染，而合成不可吸收补片没有真正融合血管。生物补片可以促进周围组织早期局部快速再血管化和吞噬细胞早期进入，使细菌生物膜难以形成；并且可通过激活Th2淋巴细胞，抑制Th1淋巴细胞的免疫反应，从而达到抗感染目的，具有较好的组织兼容性[13]。

3 生物补片在污染和感染区域中的应用

3.1造口旁疝的治疗及预防 造口旁疝是造口术中常见的并发症，根据造口的类型、位置和随访时间的不同，其发生率高达50%[14]。单纯的筋膜修复的复发率高，仅作为急诊临时修补的方式。研究表明，通过合成不可吸收补片和生物补片进行造口旁疝修补，复发率降至可接受的21%，平均复发时间为29.4个月；根据不同造口类型、切口选择、补片类型、造口是否在同一部位修复或移位，伤口并发症发生率及复发率无显著差异[15]。在初次造口的同时，预防性应用生物补片进行筋膜加固能在一定程度上降低造口旁疝的发生率[16]。然而，使用合成不可吸收补片进行造口旁疝修补或预防时所形成的瘢痕较自体组织瘢痕更僵硬，这种瘢痕环容易被肠管蠕动波扩张，且不能回缩，易形成嵌顿性疝[17]。造口术后造口旁疝的发生率较高，应用生物补片进行预防时，注意筋膜仍需要完整关闭，并使用补片进行加固。生物补片的组织兼容性强，形成瘢痕组织少，无论是预防还是修补造口旁疝时均有其独特优势，在降低伤口并发症发生率以及复发率的同时，可以降低异物感，提高舒适度，在一定程度上避免了再次手术。但目前此类研究较少，仍需要大量临床研究来提供更多证据。

3.2正中入路的急诊剖腹探查 在微创手术时代，正中入路仍是急诊行剖腹探查的常见方法。这种入路方式下患者的切口疝发生率高于经腹直肌入路。急诊手术是造成切口疝的危险因素之一，但对其预防的研究甚少，迄今为止研究的重点是腹壁闭合技术。一种标准化的腹壁闭合技术显示，腹壁切口疝和切口裂开的发生率降低[18-19]。一项随机对照试验表明，在分析短期结果时，预防性应用补片加强腹壁可降低切口裂开的发生率，但手术部位感染的发生率较高[20]。而正中入路的剖腹探查，即使预防性应用补片加强，腹壁切口疝的发生率也会随着时间的推移而增加[21]。生物补片植入后早期可以提供等同于合成不可吸收补片的张力强度，及优于合成不可吸收补片的韧性，满足腹壁的力学性能要求，能够有效预防剖腹探查术后切口裂开及切口疝的形成。对于高危患者、污染手术和手术切口部位感染的情况，预防性应用生物补片可降低切口疝和长期并发症发生率，这是在紧急情况下预防腹壁切口疝是一个安全、有效的方法。

3.3合并肠瘘的腹壁疝 肠瘘多见于胃肠道手术，但对于腹壁疝应用补片修补术后出现肠瘘则是相对罕见的并发症。尤其是合成不可吸收补片修补后的复发疝，可以造成疝内容物粘连，甚至出现粘连性肠梗阻；因补片的“侵蚀性长入”，损伤肠壁后继发肠瘘，从而导致严重的后果[22]。再次手术时，无论补片是否合并感染，都必须移除补片。然后进行清创探查，肠管修复、切除或造口术，以降低肠内容物对腹腔和切口的污染风险。在这种被污染的区域中，选择合理的修补材料显得尤为重要。再次使用合成不可吸收补片的并发症发生率和失败率较高，此时应用生物补片联合负压封闭引流技术可作为有效的治疗手段[23]。

3.4感染性腹壁缺损 腹壁缺损是由各种因素导致腹壁组织结构的分离、裂开、部分或全部缺失及松弛薄弱所形成的缺损[24]。腹部手术后形成的切口疝是最常见的类型，而切口感染是导致切口愈合不良继而发生切口疝的重要因素。此外，腹壁伤口感染、腹壁外伤、腹壁肿瘤切除均可造成复杂的腹壁缺损[25]。通过外科手段对缺损进行修复和重建是唯一的治疗方法。污染或感染区域应用生物补片对大面积腹壁缺损进行一期修补时，虽然会出现切口感染等相关并发症，但出现严重并发症导致二次手术的病例较为罕见[26-28]。植入的生物补片实质上是作为一种组织支架供自体血管和其他组织长入，因此不存在某些合成不可吸收补片侵蚀肠管，甚至导致肠瘘发生的问题，可以直接放置于腹腔内。生物补片也不会因其在体内被降解、吸收而减弱腹壁组织的拉伸强度及稳定性。其最大优势在于可耐受周围感染，能在纤维瘢痕降解和胶原蛋白三维支架形成之间取得平衡，可有效整合组织对抗腹壁张力，即使伤口感染也不需要去除补片。当腹壁缺损并存在严重感染无法一期缝合关闭时，可先采用生物补片配合负压封闭引流技术暂时性关闭腹腔，待感染控制后再进行腹壁缺损修复重建[29]。

3.5嵌顿疝及绞窄疝 嵌顿疝是外科常见的急腹症，一经确诊需要急诊手术。嵌顿内容物为肠管时，因肠道菌群移位，使得术区并不是完全无菌状态。若肠管发生穿孔、坏死须行肠管修补或切除，术区会被污染，单纯行疝囊高位结扎增加了复发率，如用合成不可吸收补片修补，又增加了补片的感染机会。

当发生嵌顿疝及绞窄疝时，活化的白细胞和驻留的微生物将导致胶原酶水平的升高，加速了生物补片在体内的降解。而交联生物补片具有高度稳定性，可抵抗降解酶作用，减缓胶原降解。因此，在嵌顿疝及绞窄疝等污染区域进行疝修补时，应用交联生物补片可提高补片的抗感染性和耐久性。应用生物补片发生术后血清肿形成比例高于合成不可吸收补片，但生物补片的组织兼容性优于合成不可吸收补片，患者异物感程度明显优于合成不可吸收补片[30-31]。即使在切除肠管的情况下，在保护好切口的同时应用生物补片进行修补是安全、有效的方法。

3.6替换感染补片 腹壁疝修补术后补片一旦发生感染，保守治疗困难，常需要再次手术取出感染补片[32]。研究发现，补片的感染与补片材质及结构、患者自身因素、手术操作等因素有关[33]。尤其是使用重量型合成不可吸收补片，因其孔径小，巨噬细胞等炎症细胞难以通过网孔，但细菌往往能进入繁殖，增加了补片的感染率[34]。对于补片感染后行补片取出并一期补片替换修补的文献较少，而且未见使用合成不可吸收补片的报道。Shubinets等[35]报道使用生物补片一期替换感染补片修补时，疝复发率为21.4%，如果行桥接法修补时，复发率高达88.9%；但生物补片似乎可以维持腹壁的局部强度，避免疝进一步加重，并有助于未来对疝更有效的修复；复发后再次接受修补的患者中，75%最终能够达到“无疝”状态。另一项研究使用生物补片替换后伤口感染率为39%，复发率为27%；伤口并发症通过局部保守治疗后缓解，无须取出生物补片[36]。所以，运用生物补片替换感染补片修补时，除完整取出原有补片外，还须进行腹壁的加强和筋膜的修补，这样可以有效地降低疝复发率。

4 费用和获益

针对污染或感染区域的疝，传统手术方式为一期探查处理疝内容物及疝环，二期应用合成不可吸收补片进行修补。这种手术方案虽然在一定程度上避免了应用补片带来的并发症，但增加了患者再次手术的痛苦及经济负担，且二次手术有着更高的复发率，导致患者生命质量下降[37]。因此，在减少并发症的同时行一期修补可使患者获益最大。目前普遍认为合成不可吸收补片能够提供足够的腹壁机械支持，与生物补片相比，具有相同的复发率，但存在明显的缺陷(血清肿形成、内脏粘连、腹壁僵硬和感染)。动物源性生物补片如果不完全去除异种抗原性，可能严重影响其安全性和有效性。因其制作工艺复杂，导致制造成本远高于合成不可吸收补片，这也是限制生物补片广泛应用于临床的原因之一[38]。合成可吸收补片因不含异质胶原、细胞碎片和遗传物质，消除了组织钙化、免疫反应和内源性反转录病毒来源传播的可能，其安全性及有效性得到了有效认证[11]。相对于动物源性生物补片最大的优势是制作工艺简单、价格明显降低，与不可吸收合成补片价格相近，具有广泛的临床应用前景。Schneeberger等[28]通过短期、术后5年并发症以及费用建立模型并进行敏感性分析，结果显示生物补片的长期并发症发生率低于合成不可吸收补片(15.5%比26.2%)；并且随着生物补片成本的降低以及合成不可吸收补片长期并发症的增加，生物补片的应用逐渐广泛。此外，感染是导致补片发生相关并发症的重要原因，虽然生物补片有较强的抗感染力，但围手术期仍须重视抗生素的合理应用，避免补片感染，减少长期并发症发生，也是一期修补治疗的关键[39]。

5 小 结

为了避免疝的复发和并发症，降低医疗费用，改善患者的生命质量，确定应用最好的补片材料至关重要。目前普遍认为，在清洁或轻度污染区域应使用合成不可吸收补片，而在严重污染或感染区域应使用生物补片。然而，这种选择和随之而来的临床结果主要取决于医师的经验和知识。生物补片有较强的组织兼容性及抗感染性，于体内可降解，无异物残留，其独特的优势是合成补片无法比拟的。污染或感染区域应用生物补片行一期腹壁疝修补，既能减轻患者的经济负担，又可避免二次手术带来的风险，是腹壁与疝外科继续探索的目标，但临床研究需要涉及更多的患者和足够的随访时间，并对不同补片类别进行比较，这将有助于阐明生物补片最佳选择的时机[40]。