女性压力性尿失禁病因学研究进展

汤剑明，田小丽，洪莉

(武汉大学人民医院 a.妇二科,b.病理科,武汉430060)

压力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是女性尿失禁最常见的类型，也是女性盆底功能障碍性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)最常见的类型之一，指逼尿肌松弛状态下由运动、咳嗽或打喷嚏等引起腹压增加时不自主的尿漏出，严重影响患者的生命质量[1]。流行病学研究显示，我国成年女性SUI总体发病率约18.9%，并随人口老龄化而逐年上升，50～59岁SUI的总体患病率高达28.0%[2]。SUI的病因学及发病机制研究一直是PFD相关研究的热点。作为女性最常见的PFD之一，SUI常与盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse,POP)同时存在，且具有相似的危险因素和病理学改变，提示SUI与POP可能存在相似的发病机制[3]。近年来，人盆底功能解剖学以及动物基因敲除技术使SUI的发病机制研究取得了较大进展，但其发病机制仍未完全阐明。现从临床、解剖学及分子生物学层面对女性SUI的病因学研究进展进行综述，以为SUI防治研究提供参考。

1 女性SUI的临床病因

1.1盆底组织退行性损伤相关因素 对于女性，衰老与雌激素减退相互伴随，均是SUI的高危因素。随着年龄增加，盆底肛提肌损伤发生率及SUI发病率明显增加，且SUI患者膀胱内残余尿量增加、最大膀胱内压力及膀胱逼尿肌收缩力降低[4-5]。此外，SUI患者血清雌激素水平较正常者显著降低，与绝经前相比，围绝经早期及后期女性SUI发病率依次递增，而雌激素替代治疗可减轻SUI症状[6-7]。表明衰老及相关雌激素降低是SUI发生发展的重要临床因素。

盆底肌肉、神经及结缔组织的正常生理功能是维持盆底整体结构及功能的关键，衰老及雌激素减退引起的SUI可能与盆底组织退行性改变有关。对于盆底肌肉组织，尿道括约肌细胞数量随着年龄的增长而降低，尿道横纹肌肌纤维的数量和密度随年龄增长而下降，且尿道横纹肌肌纤维的数量平均每年减少约2%，膀胱颈和尿道壁横纹肌随年龄增加而变薄[8-10]。对于盆底神经组织，尿道括约肌内神经束密度随着年龄的增长而降低，有髓神经纤维显著萎缩、传导减慢[10-12]。对于盆底结缔组织，阴道前壁是膀胱颈和尿道的重要支撑结构，而雌激素减退可导致阴道萎缩松弛，POP合并SUI者耻骨宫颈筋膜组织雌激素受体表达水平较健康对照者明显降低，且卵巢切除术可成功构建SUI动物模型，表现为漏尿点压力降低、阴道壁等盆底结缔组织凋亡增加、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)代谢紊乱等[13-15]。由此可知，年龄和雌激素减退与SUI的发生密切相关，其机制可能通过盆底肌肉、神经及结缔组织退行性改变，引起盆底支撑结构薄弱、控尿神经及肌肉功能障碍，进而导致SUI的发生。

1.2盆底组织机械性损伤相关因素 阴道分娩和盆腔手术可引起盆底组织急性机械性损伤，均是SUI的高危因素。盆底组织急性机械性损伤包括阴部神经等控尿神经损伤，尿道括约肌、盆底肛提肌等肌肉损伤，支撑膀胱颈和尿道的阴道前壁及盆内筋膜、韧带等结缔组织损伤。新生儿出生体重及第二产程时间长度与SUI的发病率正相关，阴道分娩过程中肛提肌可被拉长3.5～4.6倍，而阴道分娩后10%～30%产妇有明显的肛提肌损伤，导致盆底肌肉收缩力减弱[16-17]。动物研究也证实，模拟产伤的阴道球囊扩张法可成功构建SUI动物模型，表现为漏尿点压力降低、阴道前壁组织ECM重构等，尿道括约肌或阴部神经机械性损伤模型也可使动物模型漏尿点压力明显降低[15,18]。此外，盆腔手术所致的盆底肌组织损伤也可明显增加SUI/POP的患病风险[19]。综上可知，阴道分娩和盆腔手术等引起的盆底肌肉、神经及结缔组织急性机械性损伤是SUI的重要临床致病因素。

除急性机械性损伤外，盆底组织慢性机械性损伤也是SUI重要病因。妊娠、肥胖、慢性便秘、长期咳嗽等引起慢性腹压增加均可使盆底组织长期处于压力增高状态，导致慢性机械性损伤引起盆底肌肉、神经和结缔组织慢性损伤。研究表明，体质指数增加与SUI患病风险增加相关，减轻体重的生活方式干预可使SUI的发病率显著降低[20]。肥胖会使盆底张力增加，引起膀胱和尿道的血流量和神经支配减少，膀胱颈下降明显，同时肥胖可能会增加膀胱的压力，从而影响生殖道的神经肌肉功能，并导致盆底和尿道功能障碍[21]。此外，便秘及慢性咳嗽可能是盆底损伤的致病因素，便秘或慢性咳嗽患者SUI发病率均明显升高。便秘或慢性咳嗽患者排便或咳嗽时，膀胱和尿道带受压明显增加，长期便秘或咳嗽可导致骨盆神经拉伸，肛周区域向下移位，造成盆底肌肉、结缔组织及控尿神经慢性损伤[22-23]。由此可知，慢性腹压的增加或疾病引起的盆底组织慢性机械性损伤是SUI的重要临床致病因素。

1.3其他临床病因 除盆底组织退行性改变和急慢性机械性损伤相关的流行病学因素外，糖尿病也是SUI发病的相关风险因素。一项关于2型糖尿病与尿失禁发生关系的研究表明，与非糖尿病女性相比，糖尿病女性的尿失禁患病风险更高，随着糖尿病患病时间延长，尿失禁严重程度增加[24]。此外，约49%的妊娠期糖尿病患者在妊娠期间发生尿失禁，50%的患者在分娩5年后出现SUI症状[25]。这可能与妊娠期间体重增加过多使盆底肌肉受压，从而增加膀胱和尿道活动度；另一方面，高血糖导致多尿或逼尿肌不稳定也可能是病因。除上述因素外，吸烟也是SUI的危险因素[26]，其机制尚不明确，可能与氧气运输和利用减弱，机体氧化应激状态所致的盆底肌肉、结缔组织及控尿神经组织损伤有关。

2 女性SUI的解剖学病因

2.1女性盆底功能性解剖 生理情况下，储尿和排尿过程由膀胱、尿道及尿道内、外括约肌和盆底肌等在交感神经及副交感神经的调控下协同完成。此外，尿道的闭合除了由神经系统控制的尿道内、外括约肌机制外还存在被动闭合机制，主要通过阴道壁、盆腔筋膜和韧带等盆底结缔组织对尿道的压迫，以维持尿道闭合，防止尿液漏出[27-30]。因此，目前公认的SUI发病机制有2种，包括由于膀胱颈和尿道支持组织薄弱导致尿道过度活动的解剖型SUI，以及尿道括约肌或相关调控神经损伤引起的尿道内括约肌功能障碍型SUI，或两者同时引起的SUI[31]。临床上，绝大部分SUI患者为解剖型。尿道括约肌的功能障碍可能由机械创伤、反复的尿路手术、神经系统疾病、衰老或导致全身肌肉萎缩的疾病引起。“吊床”理论是目前被广泛接受的解剖型SUI的病理生理学机制。“吊床”理论指出，膀胱颈和尿道由内阴道前壁和盆腔筋膜组成的纤维肌肉结缔组织支撑，并通过盆筋膜腱弓与肛提肌和盆壁相连，形成吊床结构以维持膀胱颈和尿道的正常位置[27-32]。在生理情况下，“吊床”结构向上牵拉使尿道被压缩，这种压迫与“内在的”尿道括约肌压力和黏膜接合力相结合，使尿道腔有效闭合，即使在膀胱内压力增加时也能防止尿液的无意识漏出。肥胖、慢性咳嗽或便秘、阴道分娩或绝经后雌激素减退等原因导致盆底阴道壁、韧带等结缔组织和肛提肌等肌肉组织的机械性损伤或退行性改变，引起“吊床”结构松弛使膀胱颈和尿道的解剖学支撑不足而导致尿道的过度活动，使尿道在没有被压缩的情况下向下移动，导致尿道压力低于膀胱压力，尿液泄漏。由此可知，盆底神经、肌肉和结缔组织损伤均可导致SUI的发生与进展。

2.2盆底神经损伤 阴道分娩是SUI的高危因素之一，阴道分娩可导致盆内筋膜、韧带、肌肉和神经组织机械性损伤，包括尿道外括约肌和阴部神经。阴部神经分支分布于尿道、会阴及肛门区域，是女性最主要的控尿神经[33]。阴部神经损伤一方面可直接影响尿道括约肌的控尿调节功能，另一方面，盆底神经损伤可导致肌肉去神经萎缩，进而引起尿道活动度增加，导致SUI的发生[18,33]。阴道分娩及盆腔手术是阴部神经损伤的主要原因。阴道分娩所致的阴部神经损伤既有过度压迫所致的损伤，又有过度拉伸所致的损伤。神经的横向压迫或纵向拉伸均可导致损伤，研究表明，超过80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的压力持续2 h或拉伸超过15%时可导致永久性神经传导障碍，控制尿道括约肌的阴部神经分支在阴道分娩过程中可被拉长约13%[34-36]。阴道分娩引起的阴部神经损伤在分娩后5年仍存在，且有SUI症状者更明显[37]。动物研究表明，阴部神经截断或搔刮损伤可成功构建SUI模型，采用阴道球囊扩张模拟阴道分娩损伤时，尿道括约肌周围神经纤维减少[18,38]。此外，阴部神经功能检查对盆底重建手术后尿失禁具有预测作用，且阴部神经电刺激治疗可明显改善SUI症状[39]。由此可知，阴部神经等盆底神经损伤可通过影响盆底肌肉组织功能导致SUI，是SUI的致病重要因素。

2.3盆底肌肉损伤 肛提肌是盆腔的主要肌群，所提供的力学支撑是盆腔结缔组织受力、结构及功能变化的始动因素，在SUI等盆底功能障碍发病中发挥更为重要的作用。肛提肌收缩向前牵拉阴道形成“吊床”使尿道腔隙关闭，若肛提肌损伤，收缩不足使尿道关闭则出现SUI症状[30,32,38]。SUI患者肛提肌发生病理性萎缩、横切面积减小，肌丝缺损、排列紊乱，大量纤维碎片积累和亚肌膜下嗜酸粒细胞浸润；此外，SUI患者静息状态或行最大排尿收缩动作时肛提肌的肌电图学电位均较对照者显著降低[40-41]。年龄、阴道分娩、盆腔手术史、肥胖、慢性便秘等均可导致盆底肌肉损伤。衰老引起的盆底肌肉退行性改变与雌激素减退密切相关，年龄大于52岁女性盆底肌横切面积明显减小，胶原成分沉积，且肛提肌肌力显著减退，肌肉干细胞数量减少，SUI的发病率升高[42]。盆底有限元模型分析表明，阴道分娩过程中，肛提肌裂孔边缘承受最大压强可达9 MPa，形变程度达3.5～4.6倍，阴道分娩后10%～30%产妇有明显的肛提肌撕裂伤，而肛提肌损伤可使盆底肌肉收缩力减弱，且明显增加膀胱颈及尿道活动度以及产后甚至远期尿失禁发生率[16,43]。此外，括约肌电灼伤、机械撕拉伤等均可成功构建SUI动物模型[44]。总之，SUI患者存在盆底肌肉损伤，且肌肉损伤导致的盆底支持组织薄弱是SUI的重要致病因素之一。

2.4盆底结缔组织损伤 在尿道和膀胱颈的“吊床”支持结构中，阴道前壁及盆内筋膜等结缔组织发挥关键作用。SUI等PFD患者盆底结缔组织损伤主要表现为ECM重构[45]。ECM是一种高度动态的三维非细胞结构，可通过不断重建和重构以调节组织稳态，完整的ECM网络对维持组织结构和体内平衡具有重要作用。人盆底结缔组织ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白和弹性蛋白组成，正常含量与比例的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白和弹性蛋白使盆底组织具有较好的强度和韧性，以维持盆底器官的正常位置及功能[46]。SUI患者盆底结缔组织ECM成分存在合成及分解代谢失衡，以Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白及弹性蛋白合成减少、降解增多、比例失常等为主的ECM重构是SUI/POP患者子宫韧带、阴道壁等结缔组织的组织学病理特征[46-47]。而ECM重构可直接导致子宫韧带及阴道壁等盆底结缔组织薄弱，进而造成SUI。此外，动物研究也表明，阴道球囊扩张法可引起大鼠和小鼠阴道前壁组织胶原蛋白、弹性蛋白缺失，使漏尿点压力降低[48]，且腓骨蛋白-5基因和赖氨酰氧化酶样基因1基因敲除可导致小鼠盆底组织弹性纤维异常，引起盆底组织薄弱，导致阴道壁膨出[49]，这也进一步证实了盆底结缔组织胶原蛋白、弹性纤维含量异常在PFD发生发展过程中的重要作用。总之，盆底结缔组织损伤所致的ECM重构可引起盆底支持组织薄弱，是SUI的重要致病因素之一。

3 女性SUI的分子生物学病因

3.1ECM合成相关信号通路 转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1信号通路是调节ECM成分合成的关键通路，其中，TGF-β1/Smads是最经典的TGF-β1信号通路，在盆底组织损伤修复的中起重要调节作用[46,50]。Suzme等[51]研究显示，POP合并SUI患者血清TGF-β1水平较单纯POP患者低；此外，细胞机械力学研究显示，损伤性机械刺激可使成纤维细胞TGF-β1表达减少，并伴随胶原蛋白水平下降[52]，表明TGF-β1信号通路失调与SUI患者盆底组织ECM成分缺失有关。机械损伤所致小鼠SUI模型的研究也表明，SUI小鼠阴道前壁组织TGF-β1/Smad3通路及ECM成分蛋白表达在损伤后第7天时明显下调[48]。此外，盆底电刺激及抗氧化药物处理和增加SUI小鼠阴道前壁组织胶原成分含量，同时伴有TGF-β1/Smads信号通路的激活[53-54]。总之，TGF-β1信号通路可能参与SUI患者盆底结缔组织ECM代谢失衡及损伤修复过程，可能通过促进盆底支持组织ECM合成，增加盆底结缔组织硬度及韧性，而TGF-β1信号通路抑制可使盆底支持组织ECM合成减少，直接造成盆底支持组织薄弱，进而导致SUI发生，且TGF-β1通路活化可能是SUI防治研究的重要靶点。

除TGF-β1信号通路外，Wnt/β联蛋白、促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和核因子κB信号通路也被证实参与盆底组织损伤及修复过程[55-56]，其机制多通过与TGF-β1信号通路相互调节，进而促进ECM合成代谢。

3.2ECM分解相关信号通路 盆底组织ECM成分的分解代谢主要与相应蛋白水解酶及其抑制因子的调节有关，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是胶原蛋白最主要的分解酶，金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)可抑制MMP活性减少胶原蛋白的分解。正常生理情况下，MMP与TIMP处于动态平衡状态，以维持ECM成分含量及比例的相对稳定。研究表明，MMP/TIMP是SUI等PFD的重要病理因素，SUI患者阴道壁组织分析表明，SUI患者阴道壁组织MMP-1及MMP-9的信使RNA表达水平较正常对照者明显升高，而TIMP1的信使RNA水平较正常对照者降低[57]。前期的研究证实阴道球囊扩张后第7天时，SUI小鼠阴道前壁组织ECM重构，并伴有MMP表达水平的上调以及TIMP表达水平的下降[48]。此外，损伤程度的机械力加载导致人盆底成纤维细胞和小鼠结缔组织成纤维细胞胶原蛋白减少，同时伴随MMP水平增加以及TIMP水平下调[52,58]。除胶原蛋白外，弹性蛋白也是人盆底结缔组织ECM的主要成分。研究表明，SUI患者阴道壁组织中性粒细胞弹性蛋白酶表达较正常对照者明显升高，而SUI患者阴道壁组织α-抗胰蛋白酶信使RNA及蛋白表达水平均较正常对照组低[59-60]。由此可知，ECM相关蛋白水解酶及其抑制因子失衡引起盆底支持组织ECM成分过度分解，直接导致盆底支持组织薄弱，是SUI相关盆底结缔组织ECM代谢异常及SUI发生的重要病理因素。

3.3氧化应激 活性氧等过氧化物的过度累积可导致细胞和组织发生氧化应激，氧化应激是PFD、阿尔茨海默病等退行性疾病的主要病理因素。衰老和机械应激均可引起成纤维细胞活性氧大量生成而导致氧化应激，同时，衰老和机械损伤也是SUI等PFD的重要致病因素[61]。病理分析表明，POP患者子宫骶韧带及SUI小鼠阴道前壁组织氧化损伤产物水平较正常组明显升高[62]。研究表明，较低浓度过氧化氢处理人盆底成纤维细胞可促进胶原蛋白合成，而较高浓度过氧化氢处理则引起细胞氧化损伤、细胞凋亡及胶原蛋白含量减少[63]。此外，机械应激也可诱导活性氧生成增加：对大鼠门静脉予以机械牵拉刺激，发现刺激后活性氧水平明显升高，形变程度为2.5%的机械刺激可使成骨细胞活性氧水平增加，且较大的机械力损伤可引起结缔组织成纤维细胞线粒体损伤、活性氧水平显著升高，ECM代谢失衡[52,64-65]。SUI动物模型研究证实，抗氧化蛋白核因子E2相关因子2基因敲除可加重阴道球囊扩张引起的小鼠阴道前壁组织氧化损伤、ECM代谢失衡及漏尿点压力下降，而过表达核因子E2相关因子2蛋白可明显减轻阴道球囊扩张所致的上述病理改变[48]。这些结果表明衰老和机械损伤引起盆底组织氧化应激，导致盆底支持组织ECM代谢紊乱及细胞凋亡，进而导致盆底支持组织薄弱及功能障碍是SUI的重要致病因素之一，且抗氧化治疗可能是SUI潜在的防治手段。

3.4缺氧 阴道分娩过程中，除了直接机械损伤外，还可能有产道挤压所致的缺氧性损伤。盆底组织氧气主要来源于相应动脉血供，在阴道分娩过程中，若产程延长导致盆底结缔组织、肌肉或神经长时间压迫或相应血供损伤导致供血、供氧不足，可引起盆底组织缺氧损伤。此外，衰老、机械损伤和氧化应激导致的线粒体损伤也可引起细胞氧利用能力减弱，导致细胞处于缺氧状态。细胞在缺氧状态下，可通过上调缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1α促进一系列促增殖信号通路的活化，防止缺氧性细胞凋亡，促进组织再生修复[66]，因此，HIF-1α表达水平的升高，既能增强细胞抗缺氧能力，也能间接反映缺氧损伤的存在。

盆底组织病理学分析结果显示，POP患者阴道壁组织HIF-1α表达显著升高[67]，证实存在盆底组织缺氧。缺氧常与氧化应激同时存在，氧化应激可导致线粒体损伤，引起缺氧损伤发生，而缺氧也可导致线粒体损伤诱发活性氧大量累积。Zhao等[68]的研究证实，POP组患者子宫骶骨韧带组织中的HIF-1α表达显著高于对照组，且与细胞凋亡指数呈正相关，HIF-1α阳性组的盆底障碍影响简易问卷评分高于HIF-1α阴性组。上述研究结果提示，SUI和POP等PFD的发病可能与缺氧导致的细胞凋亡有关。此外，采用二氯化钴处理人盆底成纤维细胞构建细胞缺氧损伤模型发现，缺氧损伤可导致人盆底成纤维细胞肿瘤坏死因子通路及线粒体凋亡通路激活、线粒体膜电位降低、细胞凋亡增加、Ⅰ型胶原蛋白表达减少[69]。

综上可知，缺氧损伤可能通过引起线粒体损伤、激活线粒体凋亡通路，引起细胞凋亡和ECM成分缺失，进而使盆底支持组织薄弱，最终导致SUI和POP的发生。

3.5盆底神经、肌肉损伤的分子生物学病因 由于SUI患者阴部神经及盆底肌肉组织标本较难获取，缺乏相应病理学的研究，多以动物模型研究为主。研究证实，SUI患者盆底肛提肌组织萎缩，横切面积减小，结缔组织沉积，可能与T型钙通道表达下调、细胞自噬、氧化应激和缺氧损伤等有关[41,70]。此外，动物研究证实，卵巢切除大鼠骨骼肌组织糖摄取相关葡萄糖转运体表达降低[71]；阴部神经损伤情况下的尿道外括约肌损伤会抑制脑源性神经营养因子的上调并阻碍神经肌肉控尿功能的恢复，且盆底神经损伤也可引起肌肉去神经萎缩[72]。因此，盆底神经、肌肉损伤的分子生物学改变可能也与衰老、机械损伤引起的氧化应激、缺氧、代谢异常及神经生长因子表达抑制等有关，但仍需更多更深入的研究予以证实。

4 小 结

在临床方面，衰老、绝经、妊娠和阴道分娩、肥胖、糖尿病、慢性便秘等引起慢性腹压增加的疾病均可引起盆底神经、肌肉和结缔组织损伤，均是SUI的高危致病因素。在解剖学方面，盆底神经、肌肉和结缔组织相互协调，以维持正常的控尿过程。在分子生物学方面，多种致病因素可引起盆底神经、肌肉和结缔组织发生ECM代谢通路失调、氧化应激及缺氧损伤等病理变化。其中，因为临床样本获取的难易程度不同，盆底结缔组织相关的病因学研究较透彻，而盆底神经、肌肉组织病因学研究尚停留在流行病学和解剖学层面，分子生物学层面研究较少。可从氧化应激、缺氧、代谢等角度对SUI盆底神经、肌肉组织进行深入探讨。但SUI是一种病因及病理改变复杂的疾病，也常与其他类型PFD同时存在，相互影响，因此研究SUI病因学及发病机制需综合考虑，以更好地为SUI防治研究提供依据。