头颈部鳞状细胞癌远处转移相关因素的Meta分析

陈平，张欣，张红茹，陈晓红，黄志刚，吴文

(1.北京市海淀医院暨北京大学第三医院海淀院区耳鼻喉科，北京 100080；2.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100730)

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的发病率在恶性肿瘤中居第6位，2018年全球HNSCC新增病例约89万，致死病例约45万[1]。虽然近年来手术治疗、放疗及辅助化疗等综合治疗取得了一定进展，但大多数癌症晚期患者5年生存率并无明显提高[2]。头颈部器官有其独特的功能，肿瘤细胞侵犯后常会严重影响患者的生命质量。现阶段，HNSCC有多种治疗手段，但多数患者在诊断时已为局部晚期，且死亡率接近30%[3]。远处转移对HNSCC患者的预后有很大影响，肺脏、肝脏和骨(如脊柱、颅骨、肋骨、四肢骨)是HNSCC血源性转移的最常见部位。患者一旦发生远处转移，治疗往往是姑息性的。而HNSCC远处转移的临床诊断、治疗仍是一个极大挑战[4]。此外，不同研究的HNSCC远处转移相关因素不同。为此，本研究对国内外有关HNSCC远处转移相关危险因素的研究结果进行Meta分析，综合评价这些危险因素在HNSCC远处转移中的作用，为制订HNSCC远处转移的干预措施、降低其发生率提供科学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、CNKI、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)和维普数据库中关于HNSCC远处转移的相关危险因素的研究，外文数据库检索时间为1975—2021年，中文数据库检索时间为2001年1月至2021年6月。中文检索主题词为“头颈部鳞状细胞癌”“肿瘤转移”和“危险因素”；英文检索主题词为“Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck”“Neoplasm Metastases”“Risk Factors”，采用MeSH主题词与自由词相结合的方式进行检索，并利用人工搜索纳入和相关综述的参考文献进行辅助。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象是原发于头颈部的鳞状细胞癌；②研究类型均为独立原始研究；③将远处转移作为暴露因素，未远处转移的数据作为对照，并同时有具体体现远处转移相关因素的数据；④能够提取出病例组和对照组结局指标的具体样本量。排除标准：①重复报告文献；②病例个案报道。

1.3文献筛选和资料提取 两名研究员独立提取纳入文献的数据，按照设计好的Excel表格进行资料提取，如遇意见不统一时与第三方协商解决。筛选时首先阅读题目及摘要，排除不相关文献后阅读全文，筛选出最终纳入的文献。资料提取内容包括：研究题目、第一作者、研究时间、研究类型、样本量、涉及的危险因素等。

1.4文献质量评估 由两名研究员独立对文献质量进行评判并交叉核对结果。采用Lichtenstein等[5]提出的质量评估标准对每篇文献进行质量评估，同时清除重复报告的文献。非随机对照试验的偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle Ottawa scale，NOS)对文献进行质量评定[6]，该量表包括调查群体的选择、组间可比性、暴露因素3个方面，共计9分。分数越高则表示文献质量越高。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网推出的RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料数据采用比值比(odds ratio，OR)及95%置信区间(confidence interval，CI)表示。异质性采用χ2检验结合I2值判断，如果I2<50%或P>0.05，表示各研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；如果I2≥50%或P≤0.05，表示各研究间存在明显统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。如果纳入的研究成果具有明显的临床异质性和方法学异质性则采用描述性分析；采用敏感性进行稳定性分析；采用漏斗图进行发表偏倚分析。P<0.05为差异有统计学意义。

框1 PubMed检索策略

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 共检索出相关文献572篇，采用Endnote软件共找到218篇重复文献，阅读题目以及摘要后初步筛选剩余74篇文献；再读全文并依据纳入和排除标准进行筛选，最终纳入17篇文献[4，7-22]，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 在纳入的研究中，共包含13 129例HNSCC患者，其中远处转移者1 279例、非远处转移者11 850例。纳入文献发表时间为1984—2021年。纳入文献均为病例对照研究，涉及年龄、分化、分期、临床T分期、临床N分期、包膜外扩散和局部控制7个危险因素。见表1。

表1 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.3HNSCC远处转移危险因素的Meta分析 采用RevMan 5.3软件对各相关因素OR值进行齐性检验。结果显示，各研究间年龄、分期、临床T分期、临床N分期和包膜外扩散的一致性较好(P>0.05)，采用固定效应模型；各研究间分化、局部控制存在异质性(P≤0.05)，采用随机效应模型。其中年龄的OR值均>1，但95%CI均包含1，P>0.05，故尚不能认为年龄是HNSCC远处转移的危险因素。分化、分期、临床T分期、临床N分期、局部控制的OR值均<1，且其95%CI均不包含1，P≤0.05；相反，包膜外扩散的OR值均>1，且其95%CI均不包含1，P≤0.05，提示这些因素均为HNSCC远处转移的危险因素，其影响强度不同。见图2～图8。

2.4敏感性及发表偏倚分析 对研究数据分别采用固定和随机两种效应模型进行分析，以反映合并结果的可靠性，结果显示，两种效应模型分析HNSCC远处转移与各危险因素关系的结果非常接近；分化、分期、临床T分期、临床N分期、包膜外扩散和局部控制均为HNSCC远处转移的危险因素，而年龄尚不能确定是HNSCC远处转移的危险因素，见表2。HNSCC远处转移与各危险因素的漏斗图结果显示基本对称，说明发表偏倚较小，见图9-1～图9-7。

图2 年龄与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

图3 分化与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

图4 分期与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

图5 临床T分期与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

图6 临床N分期与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

图7 包膜外扩散与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

图8 局部控制与头颈部鳞状细胞癌远处转移关系的森林图

表2 固定效应模型和随机效应模型结果比较

图9-1 年龄与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

图9-2 分化与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

图9-3 分期与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

图9-4 临床T分期与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

图9-5 临床N分期与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

图9-6 包膜外扩散与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

图9-7 局部控制与头颈部鳞状细胞癌远处转移的漏斗图

3 讨 论

HNSCC的远处转移受诸多因素影响，有效预防HNSCC远处转移已成为提高HNSCC患者生存率的重点之一。在全面掌握HNSCC远处转移危险因素的前提下，针对不同病例情况进行差异化的风险评估，通过控制手术前风险因素、制订个体化治疗方案等方式有利于降低HNSCC远处转移的发生率。国内外文献已对HNSCC远处转移的危险因素开展了系统的研究，但有关研究所确定的HNSCC远处转移的相关因素往往不同，对一些危险因素的理解仍存有争论。因此，为明确HNSCC远处转移的相关因素，同时为有效防止远处转移提供更多的循证依据，本研究对已发表的相关文献进行Meta分析。

危险因素一般可以分为临床类、放射学、组织病理学和分子学4个方面。本研究通过筛选近年来的17项研究资料，将年龄、分化、分期、临床T分期、临床N分期、包膜外扩散和局部控制因素纳入分析。在众多的临床病理因素中，恶性肿瘤有无颈淋巴结转移、临床确诊分期与分级只是远处转移的影响因素，而肿瘤浸润深度及部位才是影响远处转移的共同决定性因素[4]。目前此类多因素分析较少，尚需进一步研究。

肿瘤转移通常是多阶段和多因素共同参与的过程，其中，癌细胞侵犯基底膜，癌细胞浸润是肿瘤转移的先决条件和物质基础[4]。有研究显示，可触及的淋巴结(超过3个)、双侧淋巴结转移、淋巴结大小(>6 cm)和低位颈静脉(Ⅳ区)可触及淋巴结的数量与远处转移相关[23]。癌症分期也与HNSCC远处转移的发生率密切相关，而晚期肿瘤则对远处转移的发生率有明显影响[20]。另外，目前国内外对不同分化HNSCC病理学分级及结合分期体系的标准研究仍较少[24]。

本研究中包膜外扩散、局部控制与HNSCC远处转移之间有显著的关联(P<0.05)，是影响HNSCC远处转移的重要危险因素。因此，对于此类危险因素采取更加积极的措施，加强控制仍是预防HNSCC远处转移的关键。此外，在本研究中分期较晚、临床T分期>2、临床N分期>0与HNSCC远处转移也有较明显的关联(P<0.05)。将晚期肿瘤的人群视为HNSCC远处转移的高危人群，加强淋巴结受侵犯患者的治疗，对于提高患者生活质量、改善患者的预后十分重要。本研究结果显示，细胞分化较低与HNSCC远处转移有明显的相关性(P<0.05)。癌细胞的恶性程度与细胞分化程度和增殖状态显著相关，细胞分化程度越低，增殖速度越快，肿瘤的恶性程度越高。相较于高中分化HNSCC患者，低分化HNSCC患者具有恶性程度高、侵袭性强、早期转移的特性。但根据细胞分化程度所提出的治疗意见和共识仍不足。国内外针对低分化HNSCC患者的大型、多中心的前瞻性临床研究仍较少。因此，有必要将低分化这一特定人群进行深入研究，进行个体化精准治疗，探索更好的治疗方案[24]。本研究尚存在一定的局限性：对于部分数据不全的研究成果未引入数据库中进行分析，可能导致发表偏倚；纳入文献均是回顾性病例对照研究，不能得出直接的因果关系。目前，尚没有针对HNSCC远处转移的危险因素的队列研究提供更可靠的数据，以指导HNSCC远处转移的预防控制。

综上所述，分化、分期、临床T分期、临床N分期、包膜外扩散、局部控制是与HNSCC远处转移相关的危险因素。加强对有关危险因素的管理，能减少 HNSCC远处转移的发生，以便于为今后疾病的有效防治提供更有力的循证医学基础。