儿童多发性固定性药疹14例临床分析及文献复习

唐 萍，王 华，任发亮

（重庆医科大学附属儿童医院皮肤科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室 重庆 400014）

固定性药疹（fixed drug eruption，FDE）是一种儿童常见的药物不良反应，常表现为单个境界清楚的暗红色或紫红色圆形斑片，可伴瘙痒、烧灼感，愈后有明显的色素沉着［1］。皮损通常为单发，且有自限性。临床上FDE有三种少见的特殊类型，即泛发型固定性 药 疹（generalized fixed drug eruption，GFDE）、泛发性大疱性固定性药疹（generalized bullous fixed drug eruption，GBFDE）、非色素沉着型固定性药疹（non-pigmenting fixed drug eruption，NPFDE）［2］。目前儿童多发性FDE的报道较少，虽该病多不危及生命，但漏诊或误诊会导致本病反复发作，可影响美容。笔者将对14例多发性FDE进行临床分析及文献回顾。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年01月～2021年11月期间在重庆医科大学附属儿童医院皮肤科就诊第一诊断为固定性药疹的患儿。纳入标准：① 皮损表现为典型的境界清楚的紫红色、暗红色圆形或椭圆形水肿性斑疹或斑片，后期有色素沉着；② 符合《中国临床皮肤病学》［3］药疹的诊断；③ 皮损数量有2枚及以上。

1.2 方法 回顾性分析14例多发性FDE患儿的发病年龄、性别、发病时间、致敏药物、临床表现及治疗，并进行相关文献复习。

2 结果

2.1 发病年龄、性别及发病时间 14例患儿中，其中男性患儿8例（57.14%），女性患儿6例（42.86%），男女比例1.33∶1。从年龄分布来看，最小为1岁9月，最大为11岁3月，其中（0～2）岁1例（7.14%），（3～5）岁6例（42.86%），（6～14）岁7例（50%），平均年龄为6岁。就诊时发病时间为3天～3年不等，其中仅2例（14.29%）患儿就诊时为首次发病。

图2 累及躯干的FDE

图3 累及手部的FDE

2.2 致敏药物 14例患儿中有6例（42.86%）具体致敏药物不详。2例（14.29%）致敏药物为磺胺类，3例（21.43%）致敏药物为NSAIDS，1例（7.14%）为阿莫西林，1例（7.14%）为阿莫西林+NSAIDS，1例（7.14%）为头孢+去感热+复方福尔可定。

2.3 临床表现 所有患儿有2枚及以上的大小不等的紫红色或鲜红色的类圆形、圆形的斑片，部分为色素沉着，皮损表面未见水疱、大疱（见图1—图4）。可分布于口、眼、鼻、颈部、躯干、肛周、阴囊、四肢、手足指趾。具体累及部位见表1，提示口唇眼睑为最容易累及的部位（共9例）。多发性固定性药疹也可只发生于手足和四肢皮肤（1例）。14例患儿中有3例患儿皮疹伴痒痛感，余患儿无自觉症状。1例患儿出疹期间伴有发热。其中有10例既往有被误诊史。

图1 累及双侧眼睑的FDE

图4 累及足背的FDE

表1 多发性FDE患儿皮损的分布部位及例数

2.4 治疗 所有患儿均停用可疑致敏药物，其中4例未再予以其他处理，5例外用糖皮质激素+口服二代抗组胺药，2例口服二代抗组胺药及复方甘草酸苷片，1例口服激素及二代抗组胺药，1例口服激素及外用糖皮质激素。1例静脉输注复方甘草酸苷及口服二代抗组胺药。

3 讨论

固定性药疹（FDE）是药疹中较为常见的类型。在儿童药物不良反应中占14%～22%，仅次于麻疹样红斑型药疹［4］。大多报道认为该病发病率无明显的性别差异［1］。但也有报道指出，多发性FDE更好发于同时有多种用药史的女性患者［5］，本研究显示多发性FDE在儿童中无明显性别优势（1.33∶1）。FDE可发生于全年龄段，但具体好发年龄段现尚无统一认识，在本研究中，多发性FDE更多出现在2岁以上的儿童中。FDE的皮损常表现为边界清楚的鲜红斑、紫红斑或色素沉着，首次用药后多在7天后出现，再次接触致敏药物可在30分钟至8小时内出现［6］，皮损可反复出现在同一部位。多无自觉症状，偶有瘙痒和疼痛，因此较多患儿未及时就诊。研究中11名无自觉症状的患儿就诊时病程已长达半年以上。FDE的皮损可发生于全身任何部位，但更倾向发作于皮肤较薄弱的部位，如口唇、生殖器、肛周等，以及既往有过烧伤、咬伤、HSV感染的部位［6］。多发性FDE的皮损同样可出现在全身任何部位，但有研究认为多发性FDE较FDE更不易累及黏膜，多分布于躯干和四肢［2］，在本研究中，有5例（35.71%）患儿皮损未累及黏膜，分布在四肢或躯干。

目前已报道有超过100种药物可引发FDE，常见致敏药物为抗生素如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类及NSAIDS［7］。多发性FDE在国内外目前的报道中，致敏药物以抗菌素及NSAIDS为主［8］。但亦有约20%～30%的患者难以明确致敏药物，甚至没有明确的用药史。在本文中可追溯到用药史的患儿的致敏药物以NSAIDS、磺胺类及头孢青霉素类为主，有2例无法确定具体的致敏药物，因患儿同时服用多种药物有关。6例（42.86%）患儿未询问到明确用药史，这跟患儿就诊时的病程已过长及症状较轻而未引起家长重视有一定关系，另有报道指出食品添加剂如酒石黄、一些补药、流感疫苗等也有引发FDE［7］。

FDE的免疫反应已被广泛研究，被药物抗原激活的CD8细胞早期可释放细胞毒性介质如IFN-γ ，后期聚集的CD8细胞、CD4细胞以及中性粒细胞可破坏角质形成细胞及黑素细胞，使黑素颗粒渗入真皮层［9］。停药后，表皮基底层开始再生，炎症细胞开始凋亡，再生过程中，真皮巨噬细胞吞噬泄漏的黑色素并留在该部位，即临床所见到的色素沉着过度。基底层角质形成细胞在再生过程中释放白细胞介素15（IL-15），导致常驻记忆CD8+T细胞的形成。常驻记忆CD8+T细胞与FDE在同一部位复发有关。目前认为儿童和成人FDE 的发病机制是一样的［10］。

FDE的病理改变主要是界面皮炎及色素失禁，根据时期不同还可以有基底层细胞的水肿变性、海绵水肿、散在的角质细胞坏死，血管周围淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润等改变［11］。但病理并非诊断该病的必要条件。当临床表现不典型时，可考虑行病理活检协助诊断。

FDE的诊断主要依靠特征性的皮疹表现及病史。临床如果怀疑FDE又不能确诊时，可考虑口服药物激发试验或斑贴试验。但对于多发性FDE患者及不能耐受检查的儿童，不应进行口服激发。斑贴试验需选择在既往FDE皮损部位进行，但其标准化技术尚未建立［11］。且多发性FDE的患儿，部分有同时服用多种药物史，因此斑贴试验的可靠性亦存在争议。因此，部分多发性FDE尤其是首次就诊的患儿，存在了漏诊、误诊。本研究中共有10例患儿曾被误诊。临床上FDE需与接触性皮炎、口腔溃疡、单纯疱疹、盘状红斑狼疮、扁平苔癣等相鉴别，而多发性FDE需与多形红斑、外伤鉴别，当局部有糜烂、水疱出现时，还需与SJS/TEN、葡萄球菌烫伤样皮肤综合征、自身免疫性疱病等相鉴别。Semra demir等［12］有报道一例通过淋巴细胞转化试验（lymphocyte transformation test，LTT）确诊了1例口服激发及斑贴试验均为阴性的多发性FDE，并明确了致敏药物为氟康唑，以及与伊曲康唑并未存在交叉过敏，为临床的诊断及致敏药物筛选提供了新的思路。

无论是FDE还是多发性FDE，早期诊断并规避致敏药物是治疗的关键。有病例报道指出，FDE患者在多次暴露于致敏药物后可以表现为多发性FDE［13］。同时需注意交叉过敏导致的皮疹复发，如磺胺类与四环素类［14］。饮水或静脉补液可促进药物排出，外用糖皮质激素及口服抗组胺药可以缓解症状，轻度的口腔病变，可予以利多卡因、外用糖皮质激素、碳酸钙治疗。对于严重的口腔黏膜累及，需住院治疗及营养支持。对于生殖器受累明显的患者，可予以湿敷减少刺激及避免感染［2］。口服糖皮质激素可用于缓解严重皮疹的急性期。有报道提出环孢素亦有较好的疗效［15］。本研究中的病例，有4例患儿仅停用致敏药物后，皮疹可缓解。有2例患儿有系统短期使用小剂量激素，其余患儿均采用口服抗组胺药、外用糖皮质激素及使用复方甘草酸苷等进行治疗，预后均较好。对于12岁以上的儿童可外用氢醌乳膏改善色素沉着。

综上，儿童多发性FDE在临床上并不常见，因此在早期识别该病有一定困难，目前国内外对儿童泛发性固定性药疹的报道较少，不排除为漏诊、误诊导致的病例数少，因此还需增强临床医师对该病的认识。