特发性膜性肾病的免疫治疗进展

马红珍

膜性肾病（membranous nephropathy,MN）是一组以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积、伴基底膜弥漫增厚为病理特征的疾病。目前中国人群肾小球疾病的病理类型中MN的发病率为23.4%[1]。近年来我国MN的发病率显著升高，有研究发现，2003至2006年MN的发病率为10.4%，而2011至2014年MN的发病率已上升至24.1%[2]。MN分为特发性和继发性两类，其中约有 70%～80%的MN因为病因不明称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）[3-4]，继发性MN通常继发于乙型肝炎病毒感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物等[5]。IMN的发病机制及临床干预方案一直是国内外学者研究的重点，针对IMN的各类免疫治疗方案在提高临床疗效和减少不良反应方面彰显了很大优势。本文就IMN的免疫治疗进展作一述评。

1 IMN相关足细胞靶抗原

IMN的发病机制虽然尚未完全阐明，但大多数学者认为 IMN是一种抗体介导的自身免疫性疾病，位于足细胞的靶抗原被自身抗体识别，抗原抗体形成免疫复合物沉积于基底膜足细胞下，激活补体系统引起足细胞损伤脱落，导致基底膜通透性增加，进而出现大量蛋白尿。现已发现多种足细胞的靶抗原可能与IMN的发病相关。

1.1 抗磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptor,PLA2R）抗体 2009年Beck等[6]检测到70%的IMN患者血清PLA2R抗体阳性。抗PLA2R抗体与IMN的活动程度有关，监测抗PLA2R抗体水平有助于评估IMN患者的治疗反应，指导治疗方案的调整。随着IMN治疗的生效，抗PLA2R抗体滴度先行降低，然后蛋白尿减少；病情缓解时抗体转阴，病情复发时则再度阳性。因此，抗PLA2R抗体可以作为评估IMN治疗有效性的生物标志物，在IMN的诊断、鉴别诊断、病情判断、指导治疗方面具有独到之处，并可望在一定范围内代替有创的肾活检[7]。

1.2 1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type 1 domain-containing 7A,THSD 7A） 2014年 Tomas等[8]在15例抗PLA2R抗体阴性的IMN患者血清样本中识别出了一种不同于抗PLA2R抗体的免疫球蛋白。经质谱鉴定，该抗体的抗原为THSD 7A。

1.3 神经源性表皮生长因子样分子-1（neural epidermal growth factor-like 1 protein,NELL-1） 2020年Sethi等[9]在PLA2R与THSD 7A抗体阴性的IMN患者肾小球基底膜中检测到NELL-1，而在PLA2R相关MN患者及对照组中均未检测到NELL-1。因此，部分PLA2R及THSD7A自身抗体阴性的IMN可能与血清中的抗NELL-1抗体有关。

2 IMN的治疗时机和方法

IMN的治疗包括一般支持治疗和免疫抑制剂治疗。IMN患者的病程和预后差别较大，大约30%～35%的患者可自发性缓解，约60%的患者表现为肾病综合征（nephrotic syndrome,NS）[10]。

2.1 IMN的治疗时机 基于IMN临床病程及预后的不同，以及免疫抑制剂治疗可能带来的不良反应，2020年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）指南建议根据IMN疾病进展的风险分层（表1）选择免疫抑制剂治疗方案[11]。即初始风险分层为极高风险者如无禁忌证，推荐使用免疫抑制剂治疗；非高进展风险者仅用一般支持治疗观察3～6个月，之后根据临床和血清学参数的时间变化趋势将患者按高风险、中风险和低风险3个疾病进展风险分层，高风险者使用免疫抑制剂，中风险者评估后决定是否使用，低风险者一般不使用。

表1 IMN的风险分层

2.2 IMN的治疗方法

2.2.1 支持治疗 主要包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blocker,ACEI/ARB）类药物降压、降蛋白尿，抗凝以及调脂等一般对症支持治疗。

2.2.2 免疫抑制剂治疗 免疫抑制剂治疗应根据IMN的具体风险分层，限制性应用于有进展性肾损伤风险的患者。如蛋白尿＜3.5 g/d、eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者不需要使用免疫抑制剂治疗，风险分层为中风险应采取观察或加用利妥昔单抗（Rituximab,RTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors,CNI）；风险分层为高风险则加用RTX或RTX联合使用环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）+CNI；而处于极高风险时，则首选CTX进行治疗。

3 IMN的免疫治疗进展

IMN表现为持续性NS的患者中，约有50%的患者 10年内可能发展为终末期肾脏病（endstage renal disease,ESRD）[12]，需要采用免疫抑制剂控制病程进展。目前常用的免疫治疗方案有以下几种。

3.1 糖皮质激素+CTX 糖皮质激素联合CTX是IMN的经典治疗方案，一项共纳入75篇文章的Meta分析比较了IMN患者的治疗方法，包括CTX、环孢素（Cyclosporine A,CsA）和RTX等[3]，结论是糖皮质激素+CTX是最经济的治疗IMN方法，其价格低廉，诱导缓解快速且缓解率高。但由于CTX的细胞毒性，2020年KDIGO指南仅推荐该方案用于高风险和极高风险的患者。

3.2 糖皮质激素+CNI2012 KDIGO指南建议，持续NS或伴有肾损伤的IMN患者首选的免疫抑制剂治疗方案为交替使用糖皮质激素联合CTX，而对于不愿意接受烷化剂治疗或存在烷化剂禁忌证的患者，推荐使用CNI替代治疗[13]。他克莫司（Tacrolimus,FK506）通过抑制淋巴细胞的增殖、细胞因子的产生以及抗原提取T细胞的活化，起到强有力的免疫抑制作用[14]，主要用于中高危组IMN患者。一项回顾性研究显示，相较于糖皮质激素联合CTX治疗方案，糖皮质激素联合FK506具有更高的短期有效性和长期安全性[15]。Qiu等[16]对CNI及CTX在IMN患者中的疗效及安全性进行的Meta分析显示，CNI的短期疗效更优，安全性更好。但值得注意的是，FK506联合激素治疗有增加新发糖尿病患病的风险[17]，且其停药后会出现较高的复发率，仍是临床需要解决的棘手问题之一[18]。此外，由于大部分研究存在样本量较小、随访时间短等问题，因此在不同研究中得出的复发率以及肾损害的发生率差别较大，所以，FK506对于IMN长期治疗的优越性仍待进一步研究。CsA也是治疗IMN重要的药物之一，Saito等[19]观察两组激素抵抗型IMN患者，分别予口服CsA 2～3 mg/（kg·d）和1.5 mg/（kg·d），结果表明餐前用药2～3 mg/（kg·d）CsA疗效更好。但CsA的有效浓度和中毒浓度很接近，需要及时监测血药浓度，注意其肾功能损害的不良反应。

3.3 抗CD20单克隆抗体 CD20是一种膜相关蛋白，几乎表达于B淋巴细胞的各个阶段，尤其高表达在前B细胞及活化成熟B细胞表面，但浆细胞无CD20抗原。抗CD20单克隆抗体能够特异性地作用于B淋巴细胞表面抗原，通过选择性抑制B淋巴细胞增殖，减少针对IMN靶抗原的抗体产生，从而抑制免疫复合物形成[20]。RTX是一种人鼠嵌合单抗，是最早应用于治疗难治性肾脏病的第一代抗CD20单克隆抗体。近年来有很多研究通过将RTX与其他治疗方案进行对比，证实了RTX治疗IMN的优势。

3.3.1 安全性更高 有学者对100例IMN患者接受RTX治疗的研究发现，RTX治疗方案与糖皮质激素加CTX的经典方案相比，两组完全缓解率无统计学差异，但不良事件发生率更小，安全性更好[21]。Dahan等[22]在一项多中心开放的随机对照试验研究中，将传统标准治疗无效的IMN患者随机分为两组：RTX组给予RTX（每周375 mg/m2，共4次）联合非免疫抑制剂，对照组仅给予非免疫抑制剂，结果提示RTX对蛋白尿缓解作用发生在6个月后，并且非免疫抑制剂联合RTX不会影响安全性。

3.3.2 疗效更好 2019年的一项随机对照试验研究对比RTX与CsA的疗效，RTX组给药剂量为1 g/次，共用2次，间隔14 d；6个月时仍有肾病范围蛋白尿者重复该方案1次。CsA组起始剂量为3.5 mg/（kg·d）。两组均随访24个月，观察患者蛋白尿缓解率。结果表明RTX诱导蛋白尿缓解的作用在12个月时不劣于CsA，在24个月时优于CsA[12]。

3.3.3 成本相似 虽然RTX成本较高，但考虑到其较好的长期疗效、较低的复发率以及更好的肾功能保护作用，所以总体成本未必偏高，2018年的一项研究将RTX和经典意大利方案的成本效益进行对比研究，发现两者结果相似[23]。

3.3.4 治疗方案 RTX的常用方案有：（1）375 mg/m2，每周 1 次，连续 4 次[22]；（2）1 g/次，每 2 周 1 次，连续2次，如随访至6个月时仍有肾病范围蛋白尿，可重复该方案1次[12]。

RTX或其他B细胞靶向治疗方法将代表IMN治疗的现状和未来，有研究表明奥法木单抗（Ofatumumab,OFA）作为新一代的抗CD20单克隆抗体，对于那些对RTX有耐药性的患者是一种替代选择[24]。但目前仍缺少对OFA的对照研究。

3.4 多靶点治疗 多靶点治疗是联合应用多种免疫抑制剂防止肾移植后的排斥反应而提出，后应用于多种肾脏疾病特别是难治性狼疮性肾炎取得较好疗效[25]。刘雪等[26]选择60例难治性IMN患者为研究对象，均停用初始治疗方案，给予观察组患者糖皮质激素+FK506+吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）+雷公藤多靶点治疗，而对照组患者给予糖皮质激素联合CTX治疗，证明多靶点治疗应用于难治性IMN患者短期内安全有效，但其长期疗效、复发率及预后的影响仍需进一步研究观察。另有一项60例IMN患者单中心回顾性分析中，接受基于RTX诱导的持续B细胞耗竭联合泼尼松初始短期低剂量口服和快速减量的治疗方案，结果 100%的IMN患者达到部分缓解，83%的患者在2年内达到完全缓解[27]。

3.5 其他药物 雷公藤多甙具有抗炎和免疫抑制作用，在中国广泛用于治疗各种肾小球疾病。一项前瞻性队列研究表明，接受雷公藤多甙片联合泼尼松治疗的IMN患者缓解率为86.9%[28]。MMF为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，有研究报道MMF与FK506联用治疗IMN缓解率高达95%，明显高于FK506单药治疗组缓解率（80%），缓解时间缩短，且未增加不良事件发生率[29]。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）具有降低血脂、调节免疫、促进肾上腺皮质激素分泌、刺激胰岛素分泌等多方面的作用[30]，一项前瞻性开放式研究评估了合成ACTH对治疗面临肾衰竭风险的IMN患者的安全性和有效性[31]，结果提示合成ACTH在诱导IMN高风险患者缓解方面不如CTX有效且有严重的不良反应。另有一项临床试验对11例标准免疫治疗无效的IMN患者使用ACTH治疗6个月，最终有6例患者蛋白尿降低50%，但有2例患者因呼吸困难而终止试验，另有2例患者发生感染[32]。在日本，咪唑立宾被更多用于难治性NS包括IMN患者的治疗，咪唑立宾和CTX在治疗IMN的有效性和安全性方面对比差别不大，而咪唑立宾可能减少蛋白尿更快，且不良反应更少[33]。Saito等[34]对糖皮质激素抵抗型IMN应用糖皮质激素联合咪唑立宾治疗，一组（19例）给予口服咪唑立宾150 mg 1次/d，另一组（18例）给予口服咪唑立宾50 mg 3次/d，治疗2年后，分别获得55.6%（10例）和38.9%（7例）的完全缓解率。

4 小结

现代医学对IMN的认识经历了从临床综合征（NS）、组织形态学（MN）、细胞水平（足细胞病变）这一逐步深化的过程，现今已进入分子水平（分子病理学）的新纪元。在IMN治疗中，因疾病不同的预后趋势，以及各类药物在单独运用时存在疗效局限等，所以如何评估疾病风险以及准确选择药物成为提高临床疗效最为重要的研究目标。目前，传统的糖皮质激素逐渐退居二线，CTX、CNI的地位仍然稳固，RTX的优势日渐显现。2020年KDIGO指南对高风险及极高风险的IMN患者，特别是经过糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗后未缓解或者缓解后复发的难治性IMN患者，推荐应用缓解率更高的RTX治疗。多靶点治疗及新型免疫治疗药物的不断研发将为IMN患者制定个体化的治疗方案提供更多选择。