哌柏西利联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的近期疗效与安全性

周洁余 顾俊炜 傅维达 芦康康 陆以乔 郭贵龙

乳腺癌是全球范围内女性常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体（hormone receptor,HR）阳性，人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）阴性乳腺癌患者约占70%。早期乳腺癌患者远期预后良好，然而出现局部复发或远处转移者5年生存率仅为25%左右[1]。研究发现，对于HR阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者，他莫昔芬（tamoxifen,TAM）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）及选择性雌激素受体下调剂氟维斯群为主的内分泌治疗手段，相较于标准化疗有更好的安全性[2]。但是，仍有很大一部分患者会出现原发性或继发性内分泌耐药，在治疗过程中或完成治疗后出现疾病复发[3]。对于这类患者，内分泌治疗效果非常有限[4]。近年来研究显示，内分泌治疗联合靶向治疗可改善HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的预后。其中细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗表现出良好的临床疗效[5]。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著改善HR阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（progression free survival,PFS）与总生存期（overall survival,OS），并延迟开始化疗的时间[1]。

哌柏西利（商品名：爱博新；德国辉瑞公司；125 mg/粒）是一种可逆性、选择性CDK 4/6抑制剂，可阻断细胞周期从G1期向S期发展的进程且与抗雌激素药物有协同作用[6-7]。临床前研究表明哌柏西利联合内分泌治疗可有效抑制雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性乳腺癌细胞的细胞周期从G1期进展至S期，同时在HER-2阳性乳腺癌细胞中观察到哌柏西利联合曲妥珠单抗可取得相似疗效[6]。在临床研究中，哌柏西利联合来曲唑作为一线治疗方案可有效延长HR阳性、HER-2阴性绝经后晚乳腺癌患者的PFS，同时OS也有改善趋势[8-9]。哌柏西利联合氟维斯群作为二线治疗方案在不同绝经状态的患者中都可有效延长PFS，而OS也呈现改善趋势，提示哌柏西利对内分泌耐药的乳腺癌患者仍有效[4]。FDA分别于2015年及2016年批准哌柏西利联合来曲唑或氟维斯群作为ER阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者治疗方案的临床应用[10-11]。哌柏西利于2018年获得中国国家药品监督管理局批准，用于HR阳性、HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，与AI联合使用作为绝经后女性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。2019年FDA基于哌柏西利真实世界的研究结果将哌柏西利的适应证扩展至男性乳腺癌的治疗[12]。基于此，本研究回顾真实世界研究中57例使用哌柏西利联合内分泌治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者的临床资料，探讨哌柏西利治疗该类患者的近期疗效及安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年12月至2020年11月温州医科大学附属第一医院收治的HR阳性晚期乳腺癌患者57例。其中男2例，女55例；年龄28～80岁，中位年龄57岁。晚期乳腺癌定义为有局部复发或远处转移者。纳入标准：（1）经组织病理学检查确诊为浸润性乳腺癌；（2）经免疫组化检查确定为ER阳性和（或）孕激素受体（progesterone receptor,PR）阳性，且经免疫组化或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）确定为HER-2阳性或阴性；（3）有可测量的转移性病灶或单纯骨转移；（4）晚期治疗期间使用哌柏西利联合内分泌治疗。排除标准：（1）组织病理学资料缺失；（2）未全程规范使用哌柏西利联合内分泌治疗。57例乳腺癌患者中7例首诊即为晚期，50例在术后进展至晚期，患者临床特征见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 患者临床特征

1.2 治疗方法 患者均采用哌柏西利联合内分泌治疗，有2种治疗方案。方案1：AI联合哌柏西利125 mg口服，1次/d，连续服用21 d，之后停药7 d。方案2：氟维斯群（商品名：芙仕得，阿斯利康，5 ml∶0.25 g）500 mg深部肌肉注射，前3剂每14 d注射1次（d1，d14，d28），之后每28 d注射1次联合哌柏西利125 mg口服，1次/d，连续服用21 d，之后停药7 d。

绝经前或围绝经期患者于接受联合治疗前4周内开始使用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropinreleasing hormone agonist,GnRHa）戈舍瑞林（商品名：诺雷德，阿斯利康，3.6 mg/支）3.6 mg皮下注射，28 d注射1次或亮丙瑞林（商品名：抑那通，日本武田药品工业株式会社，3.75 mg/支）3.75 mg皮下注射，28 d注射1次。男性患者在治疗期间需GnRHa治疗，或接受双侧睾丸切除术。HER-2阳性乳腺癌患者在治疗期间联合曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀，罗氏制药，440 mg/支）治疗。当出现严重不良反应时可减少哌柏西利的剂量，第1次减少至100 mg/d，第2次减少至75 mg/d，第3次减少至75 mg/d（2/2给药方案）。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 参照实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumour vision 1.1，RECIST 1.1）。患者在开始哌柏西利联合内分泌治疗前4周内接受一次全面的病情评估，包括胸部CT、腹部CT或MRI，骨扫描与PET-CT（如必要），血常规、血生化检查等。患者每2个治疗周期进行1次疗效评估，包括胸部CT、腹部CT或MRI检查，有骨转移者每3个治疗周期进行1次骨扫描。随访时间为2018年12月1日至2021年1月15日，中位随访时间11个月。随访时间定义为从使用哌柏西利联合内分泌治疗开始至因疾病进展、死亡、不可耐受的不良反应停止治疗或至随访截止的时间。观察患者客观反应率（objec－tive response rate,ORR）与疾病控制率（disease control rate,DCR）、PFS。ORR定义为肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解（complete response,CR）和部分缓解（partial response,PR）比例之和。DCR定义为经治疗后获得缓解（CR+PR）和疾病稳定（stable disease,SD）的病例数占可评价例数的百分比。PFS定义为从哌柏西利联合内分泌治疗开始至疾病进展或死亡的时间。

1.3.2 安全性评估 不良反应评估参考美国国立癌症研究所常见不良反应标准5.0版（common terminology criteria for adverse events vision 5.0,CTCAE 5.0），包括发生率、严重程度等方面的评估。前2个治疗周期每2周（d1，d15）进行1次血常规及血生化检查，之后则在1个周期治疗开始前检查。

2 结果

2.1 患者疗效 在57例患者中25例取得PR、26例取得SD、6例发生PD，ORR为43.9%，DCR为89.5%，具体情况见表2。

表2 57例哌柏西利联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌患者治疗情况及疗效

2.2 患者不良反应发生情况 57例患者中发生的主要3～4级不良反应为血液系统不良反应，主要为中性粒细胞计数降低与WBC降低，其中1例患者发生了发热性中性粒细胞减少。其他血液系统不良反应为贫血，1例患者出现4级贫血，同时因此停止治疗。非血液系统不良反应主要为全身乏力，其次有1例患者出现3级口腔黏膜炎，1例患者出现轻度脱发。14例（24.6%）患者作了剂量调整，2例（3.5%）患者因不良反应停止服药。见表3。

表3 患者不良反应发生情况

3 讨论

乳腺癌发病率呈上升趋势。在亚洲人群中，绝经前及围绝经期晚期乳腺癌患者比例较高，同时死亡率也较高[13]。亚洲人群乳腺癌流行病学特征相较于欧美人群有显著差异，CDK4/6抑制剂在中国晚期乳腺癌患者治疗中的疗效及安全性尚需进一步研究。本研究分析57例使用哌柏西利治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者的临床资料，评估哌柏西利在中国真实世界人群中的近期疗效及安全性。

本研究患者中25例患者取得PR，26例患者取得SD，6例患者发生PD，ORR为43.9%，DCR为89.5%。根据年龄、性别、分子分型、复发部位、耐药情况、晚期化疗情况、治疗方案、晚期治疗线数、剂量调整情况对患者进行分组，各组均显示出肯定疗效。结合安全性数据，可以看出在中国真实世界人群中的疗效和安全性可靠。

本研究包括了2例男性乳腺癌患者。1例男性患者于术后第6年出现骨及肺转移，曾接受化疗，但效果不佳，故改用哌柏西利联合氟维斯群与GnRHa的治疗方案，经过22个月的随访仍处于疾病稳定状态。1例患者于术后第2年出现肺转移，于双侧睾丸切除术后接受哌柏西利联合AI的治疗方案，在取得11个月的SD后，肺部结节显著增大，故改用化疗。目前针对在男性乳腺癌患者中哌柏西利疗效的研究较少，需进一步研究与探讨。

研究证明乳腺癌患者PR高表达与良好预后相关[14]。本研究中ER阳性PR阳性HER-2阴性相较于ER阳性PR阴性HER-2阴性显示出更好疗效，表明ER、PR高表达有助于对CDK4/6抑制剂的疗效进行预测。

乳腺癌的最常转移部位为骨[15]，本研究中骨转移患者占66.7%。单纯骨转移患者DCR为90.0%，相比于内脏转移者疗效更加显著，而ORR因单纯骨转移患者通常无可测量病灶，无法进行疾病PR的评估而没有可比性。然而研究表明单纯骨转移患者与内脏转移患者的疗效比较差异无统计学意义[16]。

已有研究显示，哌柏西利联合内分泌治疗对未经治疗的乳腺癌患者效果最佳，但是前期接受多线治疗包括化疗与内分泌治疗的患者仍有获益[17-18]。本研究中，在不同化疗情况、内分泌耐药状态、晚期治疗线数的分组中哌柏西利均显示良好疗效，而在未接受化疗或接受一线化疗，内分泌敏感，哌柏西利晚期一线治疗的情况下哌柏西利显示出更好疗效。提示哌柏西利具有对抗内分泌耐药的特性，前期接受过多种治疗方案的患者仍可在哌柏西利联合内分泌治疗中获益。

研究显示乳腺癌患者单药氟维斯群疗效优于单药AI[19-20]，而CDK4/6抑制剂的最佳搭档尚无统一结论。在本研究中哌柏西利联合氟维斯群的疗效优于联合AI，另一项Meta分析显示CDK4/6抑制剂联合氟维斯群疗效优于联合AI，这与本研究结果相符[21]。

HER-2阳性乳腺癌约占乳腺癌总体的15%～20%，与生物侵袭性和不良预后相关[22]。临床前研究已证实哌柏西利联合曲妥珠单抗可以显著抑制HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖与浸润[6]。目前有许多针对CDK4/6抑制剂在HER2阳性乳腺癌患者中治疗作用的研究。NA-PHER2是一个多队列、非盲、单臂、二期研究，其结果显示哌柏西利联合氟维斯群与曲妥珠单抗可显著降低Ki-67，绝大多数患者（97%）出现临床客观反应，同时27%的患者出现病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）[23]。本研究中有2例ER阳性PR阳性HER-2阳性的乳腺癌复发患者，1例于术后第6年出现骨、肝、腋下及锁骨下淋巴结转移，接受了哌柏西利联合AI与曲妥珠单抗的治疗方案，4个疗程后取得PR。1例患者首诊即发现肺及腋下淋巴结转移，接受了哌柏西利联合氟维斯群与曲妥珠单抗的治疗方案，5个疗程后取得PR。在这2例患者中，哌柏西利联合内分泌治疗与曲妥珠单抗的方案显示肯定疗效。

有研究显示，哌柏西利联合内分泌疗法行新辅助治疗不会提高CR率[24]。本研究中有7例患者首诊为晚期乳腺癌，在接受手术之前已接受了哌柏西利的治疗。4例患者取得PR，3例患者取得SD。其中1例患者经过8个月的哌柏西利联合内分泌治疗，右乳病灶从38 mm减少至15 mm并接受了单侧乳腺癌改良根治术。术后病理提示Ki-67约5%，治疗反应分级（Miller-Payne分级）为2级，肿瘤细胞减少＜30%。另1例取得PR的患者，乳房肿块虽减小但未达可手术的标准。

相比于化疗药物的不良反应，哌柏西利的不良反应更轻且更易控制。血液系统不良反应的发生率在使用的第一年内到达峰值并在后续治疗中延续这一结果，证明其毒性没有累积效应。与此同时中性粒细胞减少相关性感染少见，这说明其对细胞的作用主要为抑制作用而非细胞毒性反应[1]。本研究中主要的3～4级不良反应为血液学事件，主要为中性粒细胞计数降低与WBC降低，其中1例患者发生了发热性中性粒细胞减少。其他不良事件包括贫血、口腔黏膜炎、脱发。在PALOMA-2和PALOMA-3的研究中，主要3～4级不良反应为血液系统不良反应，包括中性粒细胞减少，WBC减少[4，9]。相比之下本研究中中性粒细胞计数下降及WBC降低的发生率略高于PALOMA-2和PALOMA-3的研究中的发生率，其原因可能为亚裔患者的基线绝对中性粒细胞计数比非亚洲患者低19%[25-26]。除此之外，1～2级贫血发生率相较于PALOMA-2和PALOMA-3也较高，而3～4级贫血无明显差别。非血液学不良事件中全身乏力的发生率仅为30%，较PALOMA-2和PALOMA-3中的发生率更低。

一项针对哌柏西利长期安全性的Meta分析显示，36.9%的患者需要减少剂量。大部分剂量减少发生在开始治疗的6个月内，在后续的治疗周期中减量频率下降[27]。患者出现剂量调整主要原因为发生不良反应，而不良反应中中性粒细胞减少又占了绝大部分[25]。接受剂量减少的患者与没有减少剂量的患者相比，没有明显的疗效下降[13]。本研究中25%的患者调整了哌柏西利的用药剂量，4%的患者停止了药物使用，主要原因是中性细胞计数下降及WBC下降。相比之下,本研究患者剂量调整的发生率低于以往研究，原因可能与随访时间较短有关。

综上所述，本研究在真实世界人群中观察哌柏西利在HR阳性晚期乳腺癌中的疗效及安全性，发现其疗效确切，且哌柏西利一线治疗在HR阳性HER-2阴性的晚期乳腺癌患者中效果更佳，哌柏西利联合氟维司群的疗效优于AI，同时内分泌治疗敏感人群中哌柏西利疗效更优。通过适当剂量调整，药物不良反应可得到有效控制而不会降低疗效。对于HR阳性HER-2阳性晚期乳腺癌患者可联合曲妥珠单抗对其进行治疗，男性乳腺癌的治疗可接受CDK4/6抑制剂联合内分泌及GnRHa或睾丸去势治疗。本研究的不足之处在于是单中心研究，纳入患者有限导致偏移较大，同时大部患者处于疾病稳定的状态，无法对PFS及OS进行研究，并且样本量较小，随访时间短。期待今后更大样本更高质量的研究进一步证实哌柏西利的治疗有效性和安全性。