茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松治疗COPD 稳定期患者临床研究

杜晓阳 张辉生 郭晓斌 宋琼珠

（1.鄢陵县人民医院呼吸内科，河南 许昌 461200；2.河南省人民医院呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmo-narydisease，COPD）具有病程长、易反复发作等特点，可严重影响患者日常劳动及生活质量。相关研究发现，COPD 稳定期患者仍存在病情急性加重、肺功能减弱风险，需引起临床足够重视[1]。

沙美特罗替卡松粉吸入剂（Salmeterol and fluticasone propionate inhalation，SFPI）是目前临床治疗COPD 稳定期首选药物，可对气道重塑发挥一定阻断作用，控制病情进展，但部分患者单用效果不甚理想，多与其机体对糖皮质激素敏感性不足或抵抗有关，因此需结合其他类型药物治疗以提升控制效果[2]。茶碱缓释片亦是针对呼吸系统疾病临床主要药物，具有抗炎、提高机体抵抗力等作用，且可改善糖皮质激素抵抗[3]。本研究将其与SFPI 联合应用于COPD 稳定期患者的治疗，从肺功能、细胞因子表达等多方面分析其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月～2020 年8 月我院COPD稳定期患者139 例作为研究对象，选例标准如下：

纳入标准：（1）均符合COPD 临床诊断标准[4]，且经肺功能、胸部X 线片等检查确诊；（2）病情均处于稳定期，且维持1 个月以上；（3）依从性良好，可有效配合临床治疗与检查；（4）均知情本研究并签署同意书。

排除标准：（1）既往有肺部感染或肺部手术史；（2）重要脏器功能障碍；（3）合并其他呼吸系统疾病；（4）合并全身感染性疾病或自身免疫系统疾病者；（5）近3 个月内类似药物使用史；（6）对本研究所用治疗方案存在使用相关禁忌证。

将所选研究对象按随机数字表法分联合组（n=70）、SFPI 组（n=69）。

其中联合组男41 例，女29 例；年龄51～74岁，平均（63.09±5.41）岁；病程2～10 年，平均（5.76±1.73）年；临床严重程度分级：Ⅱ级45 例，Ⅲ级25 例；SFPI 组男38 例，女31 例；年龄50～74 岁，平均（61.97±5.53）岁；病程2～10 年，平均（6.14±1.65）年；临床严重程度分级：Ⅱ级48例，Ⅲ级21 例；比较可知两组基础资料均衡可比（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

均予以氧疗、呼吸锻炼等常规治疗，戒烟戒酒，避免危险诱发因素。

1.2.1 SFPI 组

采用SFPI（Laboratoire GlaxoSmithKline，国药准字H20150323，规格：50μg/100μg）治疗：早晚各口腔吸入1 次。

1.2.2 联合组

在SFPI 组基础上联合采用茶碱缓释片（长春白求恩制药有限公司，国药准字H22021461，规格：0.1g）治疗：早晚各口服1 片。两组均连续治疗3 个月。

1.3 疗效评估标准

根据治疗后患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状缓解情况及第1 秒用力呼气容积（FEV1）变化程度实施疗效评估。其中临床症状明显改善，与治疗前比较，治疗后FEV1 水平升高30% 以上为显著进步；临床症状改善，与治疗前比较，治疗后FEV1 水平升高15%～30% 为缓解；未达上述标准为无效。总有效率=（显著进步+缓解）/总例数×100%。

1.4 观察指标

两组总有效率。

分别于治疗前后采用肺功能仪(德国Yaeger)测定 FEV1、最大吸气压（Maximum suction pressure，PImax）、最大呼气压（Maximum expiratory pressure，PEmax）水平以评估比较两组肺功能。

分别于治疗前后采集患者晨空腹静脉血约3 mL，3500 rpm 离心15 min，分离上层血清，通过全自动生化分析仪（日立，7600 型）以酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、补体 Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白 4（Complement Clq/ tumor necrosis factor-related associated protein 4，CTRP-4）、补体Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白5（Complement Clq/ tumor necrosis factor-related associated protein 4，CTRP-5）水平。

统计比较两组治疗期间不良反应情况，包括恶心呕吐、头痛、心悸等。（5）于治疗后随访3 个月，统计两组COPD 急性加重发生情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS22.0 对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率

联合组总有效率为92.86%，高于SFPI 组75.36%（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较 [例（%）]

2.2 肺功能

治疗前两组各肺功能指标比较无明显差异（P＞0.05），治疗后两组FEV1、PImax、PEmax 水平较治疗前升高（P＜0.05），治疗后联合组FEV1、PImax、PEmax 水平均高于SFPI 组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肺功能比较()

表2 两组治疗前后肺功能比较()

2.3 细胞因子

治疗前两组各血清细胞因子水平比较无明显差异（P＞0.05），治疗后两组血清TNF-α、IL-8、CTRP-4、CTRP-5 水平较治疗前下降P＜0.05），治疗后联合组血清TNF-α、IL-8、CTRP-4、CTRP-5 水平均低于SFPI 组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后细胞因子水平比较()

表3 两组治疗前后细胞因子水平比较()

注：与本组治疗前相比，#P＜0.05；与同期SFPI 组相比，*P＜0.05。

2.4 不良反应

治疗期间，联合组出现恶心呕吐3 例，头痛2 例，心悸1 例，不良反应发生率为8.57%（6/70）；SFPI 组出现恶心呕吐2 例，头痛1 例，不良反应发生率为4.35%（3/69）；两组比较差异不显著（P＞0.05）。

2.5 急性加重发生情况

治疗后随访3 个月，联合组出现急性加重7例，SFPI 组出现急性加重19 例，联合组急性加重发生率为10.00%（7/70），低于SFPI 组27.54%（19/69）（P＜0.05）。

3 讨论

分析病因病机可知，COPD 稳定期患者病情进展主要与慢性炎症反应有关，肺功能降低是其主要标志，需制定科学有效治疗策略，控制病情进展，维护患者生命健康[5]。

在上述病机分析及以往治疗经验指导下，本研究采用茶碱缓释片、SFPI 联合方案对COPD 稳定期患者实施治疗。其中SFPI 是糖皮质激素丙酸氟替卡松与β2 受体激动剂沙美特罗的复方制剂，属临床首选药物，可通过较强抗炎作用缓解气道高反应性，减少气道炎性渗出。此外还可对呼吸道平滑肌发挥良好松弛作用，缓解其痉挛状态，同时增强纤毛清除功能，减轻炎性介质对气道的收缩作用，经口腔吸入可使药效直达靶器官，具有良好安全性[6]。

茶碱缓释片属平滑肌松弛药，可对腺苷酸磷酸二酯酶发挥较强抑制作用，扩张支气管，改善肺通气状态，同时还可对巨噬细胞、嗜碱粒细胞等产生一定抑制作用，拮抗腺苷，缓解支气管痉挛，具有良好抗炎及免疫调节作用[7]。郑新等[8]相关研究指出，与单一沙美特罗替卡松比较，联合应用茶碱缓释片治疗稳定期COPD 临床效果显著，可有效缓解患者呼吸困难症状，提升肺功能。而分析本研究结果可知，茶碱缓释片、SFPI 联合方案可显著提高临床疗效，对患者肺功能改善具有促进作用，且治疗安全性良好，充分证实了该联合方案在COPD 稳定期患者治疗中的良好应用效果。

本研究结果还指出，联合组联合方案对患者血清TNF-α、IL-8、CTRP-4、CTRP-5 等细胞因子水平降低亦有促进作用。血清TNF-α、IL-8 水平可直接反映气道炎症反应状态，可通过对炎症细胞产生集聚活化作用引起气道重构，进而形成持续性气流受限；CTRP-4、CTRP-5 亦是参与COPD炎症过程的重要因子，其血清水平可有效反映病情严重程度[9-10]。

在SFPI 基础上联用茶碱缓释片可进一步增强纤毛摆动，加速气道炎性分泌物清除，还可增强组蛋白脱乙酰基酶活性，改善气道对糖皮质激素敏感性，提升抗炎效果，同时诱导儿茶酚胺释放，通过增强膈肌收缩力改善呼吸状态，进而有效控制气道炎症的同时改善肺功能，提升临床疗效[11]。

进一步分析随访结果发现，治疗后3 个月联合组急性加重发生率为10.00%，低于SFPI 组27.54%，可见联合组联合方案对COPD 急性加重风险亦有良好控制作用，可能与患者肺功能提升及炎症控制有关。

综上可知，在SFPI 基础上联用茶碱缓释片可有效控制气道炎症反应，改善肺功能，是治疗COPD 稳定期安全有效方案，亦可减少COPD 急性加重发生，缓解患者家庭经济及社会负担。