茶碱类药物辅治中重度COPD对患者血栓前状态及免疫功能的影响

杨猛 姚扬伟 吴峰杰 顾阳阳

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性进行性疾病，伴有不可逆性气流阻塞，是全球主要的重大公共卫生问题之一，发病率、致残率及致死率均较高，我国COPD的患病率约为5%～13%，公众健康受到严重的影响，并对家庭及社会造成较重的经济负担［1-2］。因此，做到延缓COPD的疾病进展具有重要意义，对COPD稳定期进行有效治疗可延缓病情的进展，并提高患者的生活质量。茶碱是应用时间较长的COPD治疗药物，但是该药物多能引起头痛、失眠、恶心呕吐等不良反应［3］；多索茶碱是一种较新的黄嘌呤衍生物，作用机制与茶碱类似，但是该药物与腺苷受体的亲和力较强，不良反应发生率较低［4］。研究发现，由于气道炎症的不断刺激，使患者血液呈现高凝状态，即血栓前状态，而该状态的存在与COPD的发生密切相关［5］；此外，COPD患者的免疫功能指标也会发生不同程度的变化。本研究旨在探讨茶碱类药物辅治中重度COPD对患者血栓前状态及免疫功能的影响，对94例中重度COPD患者的临床资料进行回顾性分析，现将本研究的一般情况概述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年6月间在本院呼吸内科就诊的94例中重度COPD患者以及同期来本院进行健康体格检查的60例健康者作为观察对象。纳入标准：（1）所有患者均符合2016年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）的诊断标准［6］；（2）中重度患者均符合中华医学会呼吸病学分会拟定的肺功能分级标准［7］，中度患者：1秒用力呼气量（FEV1）范围是50%～80%预计值，重度患者：FEV1范围是30%～＜50%预计值；（3）所有观察对象均同意本次研究并签署知情同意书。排除标准：（1）合并血栓的患者；（2）凝血功能异常或者其他血液疾病；（3）目前应用抗凝及止血的患者；（4）处于应激状态的患者。本研究多索茶碱组和茶碱组患者均处于COPD稳定期，均为中度和重度患者，且该两组患者及对照组均具有完善的检查结果及病例资料。三组患者的年龄、体重、性别、民族及疾病严重程度等基本资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 三组基本资料比较（±s）

表1 三组基本资料比较（±s）

组别 n 年龄(岁) 体重(kg) 性别［n(%)］ 民族［n(%)］ 严重程度(n)男 女 汉族 少数民族 中度 重度多索茶碱组 47 63.6±11.7 68.4±8.5 20(42.6) 27(57.6) 30(63.8) 17(36.2) 26 21茶碱组 47 64.1±10.3 67.6±9.2 21(46.7) 26(53.3) 32(68.1) 15(31.9) 28 19对照组 60 63.5±10.7 67.5±10.6 26(43.3) 34(56.7) 39(65.0) 21(35.0) - -F/t/χ2值 0.7657 0.6638 0.0445 0.2034 0.1741 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方法 多索茶碱组口服多索茶碱片（福安药业集团宁波天衡制药有限公司），口服0.4g/次，2次/d，分别于早饭及晚饭后随即用温开水送服。茶碱组患者口服茶碱缓释片（山东新华制药股份有限公司），口服0.4g/次，1次/d，早饭后随即用温开水送服。两组患者治疗前后及对照组受试者均空腹采集上肢静脉血，采用全自动凝血分析仪（型号：Sysmex希森美康CA60000）测定凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D），采用全自动血液细胞分析仪（型号：XFA6100）测定血小板计数（PLT）和血红蛋白（HB）；采用单向免疫扩散法测定血清IgG、IgA、IgM；采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）。

1.3 观察指标 （1）血栓前状态指标。（2）免疫功能指标。（3）不良反应发生率。（4）其他指标，包括圣·乔治呼吸问卷评分（SGRQ）、急性加重发作次数、6min步行距离（6MWD）。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，同一组别治疗前后的比较采用配对t检验，两样本的比较采用独立样本的t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受试者治疗前后血栓前状态指标的比较 见表2。

2.2 三组受试者治疗前后免疫功能指标的比较 见表3。

表2 三组受试者治疗前后血栓前状态指标的比较（±s）

表2 三组受试者治疗前后血栓前状态指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；与茶碱组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n 时间 HB（g/L） D-D（μg/ml） FIB（g/h） APTT（s） PLT（1×109） PT（s）多索茶碱组 47 治疗前 145.2±18.2# 502.2±382.1# 3.9±0.8# 31.5±3.4 223.2±45.3 11.6±0.7治疗后 138.7±12.5*#△ 160.7±120.2*#△ 2.4±0.7*#△ 31.2±3.2 221.3±54.9 11.2±0.9茶碱组 47 治疗前 145.8±17.4# 501.4±366.6# 4.0±0.9# 31.8±2.8 223.8±46.2 11.4±0.8治疗后 140.7±16.4*# 180.9±114.2*# 2.7±0.8*# 31.4±3.6 222.6±55.7 11.3±0.6对照组 60 135.6±13.2 139.9±85.5 2.0±0.5 31.1±3.5 219.0±51.9 11.5±1.1

表3 三组受试者治疗前后免疫功能指标的比较（±s）

表3 三组受试者治疗前后免疫功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；与茶碱组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n 时间 IgG（g/L） IgA（g/L） IgM（g/L） CD3+ CD4+ CD8+ CD4+ /CD8+多索茶碱组 47 治疗前 9.3±1.4# 1.0±0.2# 1.6±0.2# 57.3±0.8# 31.2±1.4# 29.4±0.8 1.1±0.2#治疗后 10.8±1.6*#△ 1.6±0.3*#△ 2.0±0.5*#△ 63.5±1.0*#△ 42.2±1.6*#△ 29.1±2.1 1.6±0.4*#△茶碱组 47 治疗前 9.4±1.2# 1.0±0.3# 1.5±0.3# 56.9±0.9# 31.3±1.3# 29.0±0.2 1.0±0.1#治疗后 10.0±1.3*# 1.3±0.4*# 1.7±0.4*# 58.4±1.9*# 35.5±1.7*# 28.9±1.1 1.2±0.3*#对照组 60 11.3±1.5* 1.8±0.4 2.2±0.4 68.5±1.5 48.6±2.0 29.5±2.2 1.9±0.5*

2.3 多索茶碱组与茶碱组不良反应发生率的比较 见表4。

表4 多索茶碱组与茶碱组不良反应发生率的比较［n（%）］

2.4 多索茶碱组与茶碱组患者治疗前后其他指标的比较 见表5。

表5 多索茶碱组与茶碱组患者治疗前后其他指标的比较（±s）

表5 多索茶碱组与茶碱组患者治疗前后其他指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与茶碱组治疗后比较，#P＜0.05

组别 时间 SGRQ 6MWD 急性加重发作次数多索茶碱组（n=47） 治疗前 57.4±13.2 317.5±52.3 7.8±2.4治疗后 43.6±11.8*# 368.2±48.4*# 4.5±1.6*#茶碱组（n=47） 治疗前 56.9±12.7 318.1±46.6 7.9±2.7治疗后 49.8±12.3* 332.9±45.2* 5.7±1.3*

3 讨论

COPD作为一种呼吸道阻塞性疾病，对患者的生活及健康造成严重影响，目前尚无完全治愈的方法，治疗的主要目标是稳定病情，防止病情加重，因此选择有效安全的药物对COPD治疗具有重要作用。茶碱是既往常用的COPD的治疗药物，常用剂量为250～400mg，服用 2～3 次 /d，但是不良反应发生率较高，目前COPD全球防治倡议推荐的茶碱剂量为100～600mg，服用1次/d，可降低不良反应发生率；本研究给予患者茶碱缓释片剂量为400mg，口服1次/d；而多索茶碱是茶碱的衍生物之一，其支气管平滑肌松弛作用显著强于茶碱，并能镇静止咳，药效时间久，患者对该药无依赖性。

由于COPD的不可逆气流受限，导致组织长期缺氧，对患者的红细胞数量及结构造成了不良影响，使红细胞数量增加，进而增加了红细胞内HB，血液粘度也因此增高，使微血栓加速形成。由于COPD患者多为老年人群，人体组织型纤溶酶原激活物以及部分凝血因子的活性均较高，而纤溶、抗凝作用较为低下，进而增加了血小板聚集和粘附作用，促进了血栓的形成。FIB是凝血系统中的一种重要蛋白质，可反映血液粘滞性。APTT和PT均是反应内源性及外源性凝血系统的敏感指标，可反应凝血是否正常。D-D是纤溶活性的敏感指标，可有效评估体内血栓形成及高凝状态，COPD患者D-D水平显著高于正常人。本研究结果显示，经治疗，多索茶碱组及茶碱组的HB、D-D、FIB值均低于治疗前（均P＜0.05），且多索茶碱组上述指标值均低于茶碱组（均P＜0.05），但是治疗后两组的HB、D-D、FIB值仍高于对照组人群，说明多索茶碱及茶碱均能改善患者的血液高凝状态，且多索茶碱的效果更显著；而三组受试者间的APTT、PLT和PT差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。COPD的气道慢性炎症长期对人体免疫系统造成刺激，致使免疫系统受到细菌或病毒的侵袭，导致细胞免疫及体液免疫功能紊乱，B淋巴细胞及T淋巴细胞亚群异常，血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值也降低。本研究结果显示，治疗后，多索茶碱与茶碱组患者的IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值均高于治疗前（均 P＜0.05）；且多索茶碱组上述指标值均高于茶碱组（均P＜0.05），但是均低于对照组（均P＜0.05），说明多索茶碱与茶碱均能改善患者的免疫功能。且多索茶碱组患者的不良反应发生率显著低于茶碱组，多索茶碱的安全性更高。治疗后，多索茶碱组与茶碱组患者SGRQ及急性加重发作次数均低于治疗前、6MWD均高于治疗前（均P＜0.05），且多索茶碱组上述指标均优于茶碱组（均P＜0.05），说明多索茶碱与茶碱治疗COPD的疗效均较为显著，且多索茶碱相对茶碱的功能更佳。

长期慢性炎症的刺激，对机体免疫功能及血凝状态均会造成显著不良影响，而这些不良影响导致病情不断恶化，继而产生炎症刺激与免疫功能、血凝功能异常之间出现恶性循环，因此，缓解COPD患者的血栓前状态、改善其免疫功能，控制病情恶化，具有重要的临床意义。本研究采用的多索茶碱与茶碱均可显著改善中重度COPD患者的血栓前状态及其免疫功能，且多索茶碱的效果更为显著，安全性更高，值得推广应用。