茶碱血药浓度监测方法

周怡琳 张蓉蓉（通讯作者）

（1 上海健康医学院 上海 201318）

（2 上海市徐汇区中心医院药剂科 上海 200031）

茶碱是一类甲基嘌呤类化合物，临床上主要用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病。有研究显示，茶碱类药物血药浓度个体差异比较大，且其代谢主要受细胞色素P450 影响，治疗有效血药浓度约为5 ～20μg/mL，安全范围窄，治疗指数低，血药浓度超过20μg/mL 则不良反应发生率显著增高，故需要对患者的茶碱血药浓度进行监测。茶碱作为治疗支气管哮喘的一线药物，在临床上应用非常广泛，如儿童特别是婴幼儿由于其各脏器功能尚未发育完全，需要根据血药浓度及时调整给药方案，以防中毒；又如伴有肿瘤或其他疾病患者也使用茶碱类药物治疗支气管哮喘时，考虑到病情的复杂性、生理病理以及联合用药等因素，也需要密切监测血药浓度；老年患者在服用时，由于各脏器功能衰退，也需要对血药浓度密切监测，以防毒性作用的发生。

当前对茶碱血药浓度监测的方法主要有高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）、免疫测定法和高效毛细管电泳法（High performance capillary electrophoresis,HPCE）。各种方法均有其优缺点，故本文通过对茶碱血药浓度监测的研究方法分析，以便为临床茶碱监测方法提供选择依据。

1.常用的茶碱类药物

1.1 氨茶碱

氨茶碱是一种茶碱二乙胺盐，含有77 ～83%的茶碱，由于氨茶碱的碱性比较强，口服对患者的胃肠道刺激比较大，故临床上常给予静脉给药。该药具有提高心肌收缩力，改善心功能的作用，但是其中毒浓度与有效浓度接近，极易导致胃肠道不适等副作用。在使用氨茶碱治疗相关疾病时，需要密切关注其血药浓度，其主要原因为安全范围窄，血药浓度为5 ～10μg/mL 时，即可起到良好的舒张支气管作用，但是超过20μg/mL 则产生较多的不良反应；另一个原因是个体差异大，这也是氨茶碱在治疗儿童疾病时发生不良反应的机率高的主要原因。

1.2 多索茶碱

多索茶碱是一类甲基黄嘌呤化合物，具有解除痉挛、舒张支气管和平滑肌作用，其疗效约为氨茶碱的10 倍，对心脏和消化道的副作用比氨茶碱小。但是有研究显示，多索茶碱具有导致脑血管痉挛或惊厥、缺血性脑水肿等副作用，严重者出现意识障碍甚至死亡，多索茶碱的不良反应可发生于用药后的各个时间段，其中静脉滴注所致不良反应多发生在用药后 1 ～30min，占不良反应的43.94%[1]，故及时对其血药浓度进行监测是防止不良事件发生的主要手段。

1.3 二羟丙茶碱

二羟丙茶碱疗效弱于氨茶碱，其平喘作用约为氨茶碱的1/20 ～1/10。且该药的pH 近中性，故不能与氨茶碱配伍的药物，可与二羟丙茶碱配伍。临床上有口服和注射两种剂型。二羟丙茶碱在与其他药物配伍时，为防止药物间的相互作用，需密切监测其血药浓度。

2.茶碱类药物血药浓度监测方法

2.1 高效液相色谱法

赵瑞柯[2]以甲醇/水（30/70）为流动相，开发了同时监测血浆中茶碱和多索茶碱的方法，结果显示，二者浓度在1.05～67.33μg/mL 下，线性关系比较好（r ＞0.999）。方剑英[3]开发了一种监测血清中氨茶碱浓度的方法，结果表明，甲醇/水（22/78），210nm 下浓度在1.62 ～37.8μg/mL，线性关系良好（r ＞0.999），且能保证了良好的精密度和重复性。孔幸珊[4]也使用高效液相色谱对人血清中茶碱浓度进行测定，结果显示，患者连续5 天服用茶碱缓释片后血药浓度可维持在8.17 ～10.19 μg/mL，这进一步表明了，高效液相色谱法具有操作简单、专项性强，灵敏度高等优点，临床上可广泛使用。高效液相色谱法也是当前临床监测血药浓度最常用的方法，且均选择甲醇/水作为流动相，相较于乙腈，甲醇安全性更好，另一方面则是甲醇/水的稳定性好，对茶碱类药物进行监测时干扰性小，使得结果更加准确科学。

2.2 荧光偏振免疫法

茶碱类药物常用来治疗老年人肺部疾病如慢性阻塞性肺等，但是老年人的肝肾功能衰退，使得茶碱的有效剂量和中毒剂量非常接近。姬路鹏[5]利用用荧光偏振免疫法测定老年住院患者茶碱血药浓度，结果显示，老年患者短期内（1 周）服用6 ～10 mg/(kg·d)的茶碱，平均血药浓度为（8.03±3.88）mg/L，未有患者血药浓度超过20mg/L。有研究显示，低剂量茶碱还可与其他平喘药物起协同作用，发挥抗炎、减少激素抵抗等作用，临床上应根据患者的实际用药情况，患者没有出现严重的茶碱过量症状，则无需进行血药浓度监测。邓有生[6]对78 例慢性阻塞性肺患者的茶碱血药浓度进行测定发现，静脉滴注0.25g/d，有18.75%（12/64）患者血药浓度高于20mg/L，副作用主要为恶心、激动不安、心动过速等。大部分重症监护室患者存在不同程度上的肝肾功能不全，对其进行血药浓度监测，对提高用药安全性具有重要意义。张娟[7]利用荧光偏振免疫对287 例重症监护室患者进行茶碱血药浓度监测，结果显示患者平均血药浓度为（9.51±3.52）mg/L，2 例患者高于20mg/L。杨爱群[8]探究了反相高效液相色谱法与荧光偏振免疫分析法的准确性，结果显示，二者没有差异性，故适用于氨茶碱的血药浓度监测。

2.3 高效毛细管电泳法

李朵璐[9]尝试了使用高效毛细管电泳法对大鼠血浆中多索茶碱浓度进行测定，结果显示，多索茶碱血药浓度2.5 ～80μg/mL 时，线性关系良好（r=0.9981）。刘长海也建立了一种高效毛细管电泳法同时测定血浆中茶碱、卡马西平等多种物质的血药浓度，该方法具有操作简单、快速、经济适用等优点。对于同时监测血浆中多个组分浓度时，该方法则更为理想法，另外，该方法还具有对样品只需简单处理即可进样、且分离效果好等优点，但是茶碱血药浓度线性关系（r ＜0.999）低于高效液相色谱法。

3.茶碱类药物血药浓度监测目的

茶碱类药物具有疗效明确，价格低廉等优点，临床上广泛用于治疗支气管哮喘或慢性阻塞性呼吸疾病等。但是茶碱类药物也具有治疗指数低、安全范围窄，且血药浓度个体差异大，致使某些患者的血药浓度过低或过高，造成疗效不佳或发生毒副反应。尤其与其他药物联用、儿童或老年患者用药时，更容易受到病情、生理病理特征等影响。

3.1 基因多态性的影响

茶碱在体内90%代谢成为1，3 一二甲基尿酸、1 一甲基黄嘌呤、3 一甲基黄嘌呤。1 一甲基黄嘌呤不稳定，进一步代谢成为1 一甲基尿酸，其余10%由原型从肾脏排泄。由于肝细胞色素P450 酶1A2(CYPlA2)对茶碱具有高亲和力，低浓度茶碱在体内的代谢过程主要由CYPlA2 介导。细胞色素P450 酶2EI(CYP2E1)对茶碱具有低亲和力和高容量，因此在高浓度时主要由CYP2E1介导。细胞色素P450 酶3A4(CYP3A4)也参与了茶碱体内的代谢，但是，由于CYP3A4 对茶碱具有低亲和力和低容量，因此对茶碱代谢的影响较小[10]。药物代谢酶是药代动力学过程中的重要调节因素，其直接参与药物在体内的转化过程。明确药物的代谢酶可规避临床潜在的不利于治疗目的的药物相互作用，进一步阐明代谢酶基因多态性对药物代谢的差异，能针对不同患者制订合理的个体化给药方案，从而提升临床药物治疗的安全性。

3.2 合并用药的影响

环丙沙星、氟罗沙星、沙丁胺醇提高茶碱血药浓度，临床应用中易使茶碱浓度偏高；特布他林、利福平、速尿降低茶碱血药浓度，易使茶碱血药浓度偏低。环丙沙星、氟罗沙星是常与茶碱合用的药物，茶碱与两者合用的病例中有患者出现了恶心、呕吐、不安、心律加快等中毒症状，所以尽量避免与两者合用，可合用比较安全的同类药物如氧氟沙星、左旋氧氟沙星等，或结合茶碱血药浓度监测适当减少茶碱的剂量（与环丙沙星合用适当减少茶碱的剂量约30%）。沙丁胺醇虽然与茶碱有协同作用，可增加平喘的效果，但因会提高茶碱血药浓度，易使茶碱血药浓度偏高，故合用须适当减少茶碱的剂量。特布他林与茶碱有协同作用，虽然会降低茶碱血药浓度，易使茶碱血药浓度偏低，但即使血药浓度不大于10μg/ml，仍然能达到治疗的效果，合用既安全又有效。利福平为肝药酶诱导剂；速尿为高效利尿剂，都使茶碱代谢加快，茶碱血药浓度降低，茶碱与两者合用须适当增加剂量。

4.小结

茶碱类药物在中国上市以来，在治疗哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病的疗效确切，使用广泛，但是有效浓度窄在很大程度上限制了其在临床上的应用。目前尚没有确切的处理方法，故临床上多采用用药后密切进行血药浓度监测，通过观察血药浓度，减少副作用和中毒等症状的发生。

当前对茶碱血药浓度监测的方法主要有HPLC、免疫测定法和HPCE 法等，其中HPLC 使用最为广泛，虽然相较于其他方法具有溶剂消耗量大、仪器损耗大等缺点，但是HPLC 法的灵敏度、重复性显著高于其他方法，且受到样品中其他成分的干扰也比较小，提高了监测结果的科学性。荧光偏振免疫法灵敏度和重复性与HPLC 法没有显著差异，且费用更少，故更适合氨茶碱的血药浓度监测。高效毛细管电泳法则由于其高效的分离度，广泛用于同时检测多个药物血药浓度监测，但是其线性较HPLC 法低。

总之，影响茶碱类药物血药浓度的因素比较多，且其不良反应与浓度密切相关。在为患者制定个体化用药方案时，应全面考虑各方面影响因素，使患者体内茶碱的血药浓度准确、快速地达到有效治疗浓度。