颌骨促结缔组织增生性纤维瘤8例临床分析

胡明静， 王志勇

南京大学医学院附属口腔医院，南京市口腔医院口腔颌面外科，江苏 南京（210008）

骨促结缔组织增生性纤维瘤（desmoplastic fibroma of bone，DMFB）是一种罕见骨肿瘤，属于中间型(局部侵袭性）纤维源性骨肿瘤，又名骨韧带样纤维瘤、骨内硬纤维瘤、骨内侵袭性纤维瘤。既往对该病报道较少，多为个案报道。本研究对南京市口腔医院收治的8 例颌骨促结缔组织增生性纤维瘤病例进行了回顾性分析，探讨其临床、病理及影像学特征，结合文献复习，以期为该疾病的临床诊疗提供帮助。

1 资料和方法

1.1 研究对象

通过检索2011 年11 月至2021 年6 月间南京市口腔医院住院电子病历系统及病理库，共收集8 例DMFB 病例。所有患者均具备详细的住院病历、影像学及病理学资料。

1.2 方法

病理切片由两位高年资病理医师复阅确诊为DMFB。对各病例的临床、病理、影像学、治疗方法及随访资料进行回顾性分析。并对所有患者石蜡切片行免疫组化染色，抗体波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）、细胞增殖相关抗原（proliferating cell nuclear antigen Ki-67）、β-连环蛋白（β-catenin）、神经组织蛋白S（nerve tissue protein S 100，S-100）均购自中国赛维尔公司。

2 结 果

2.1 一般临床资料

根据术后病理，结合患者既往病史、临床及影像学表现，共8 例患者确诊为DMFB。其中男性6 例，女性2 例；初次发现年龄13～59 岁，平均年龄为（32.13 ± 15.00）岁；下颌骨7 例，上颌骨1 例；肿瘤大小1 cm×0.5 cm ～4.5 cm×2.6 cm（表1）。

表1 8 例颌骨促结缔组织增生性纤维瘤患者基本临床资料Table 1 Clinical data of 8 patients with desmoplastic fibroma of the jaw

2.2 影像学表现

本组病例影像学无明显特异性，共同表现为溶骨样破坏后形成不规则密度减低影（8/8）；病变中央偶可见点片状混杂高密度影（2/8），伴（4/8）或不伴周缘硬化（4/8）。周围骨皮质破坏多呈虫蚀样，病变穿破骨皮质后可累及周围软组织，表现为软组织膨隆（4/8）。

2.3 组织病理学及免疫组化

肉眼观：肿物界限清晰，质韧，切面呈灰白，若肿瘤突破骨皮质可见其表面骨皮质破损。

镜下观：肿瘤由梭形细胞、肌纤维母细胞与丰富的胶原纤维构成，增生的胶原纤维束和肌纤维母细胞呈波浪状或漩涡样编织，部分细胞有异型性，少见核分裂像，组织学分化良好。

免疫组化：所有病例Vimentin 强阳性；α-SMA阳性例数为5 例；6 例初发患者Ki-67 增殖指数均低于5%，两例复发患者高于10%；S-100 蛋白阴性例数为8 例；β-catenin 细胞质阳性例数为5 例，细胞核阳性例数为1 例，见表2。

表2 8 例颌骨促结缔组织增生性纤维瘤患者免疫组化染色结果Table 2 Immunohistochemical staining results of 8 patients with desmoplastic fibroma of the jaw

2.4 治疗方法及预后

本组8 例患者均实施手术治疗。病例1～6 为初发患者，其中行下颌骨病变刮治术3 例，下颌骨方块截骨术2 例，下颌骨节段性截骨后行腓骨肌瓣修复1 例；术后放疗1 例；6 例患者随访至今均无复发。病例7、8 为复发患者，均行多次手术治疗；病例7 于南京市口腔医院手术后3 年复发，后行放疗，9 年后因病变过大影响进食死亡。病例8 确诊复发后行放化疗，2 年后因病变过大长期进食困难死亡。本组5 例患者初次治疗采用刮治术，其中2 例患者复发；3 例患者采用扩大切除术，均无复发。

3 典型病例

患者，男，18 岁，因右下颌无痛性肿大9 个月于2020 年7 月来本院就诊。患者2019 年10 月发现右下颌骨膨隆，近9 个月病变缓慢增大，无疼痛不适，CT 提示右下颌骨不规则低密度影。否认外伤病史。否认家族遗传病病史。

3.1 查体

颌面部不对称，右下颌角区见膨隆，表面皮肤颜色正常。44 ～47 叩痛（-），无松动。45 远中至右下颌骨升支前缘颊侧可扪及颌骨膨隆，范围约4 cm×3 cm，界限不清，质硬，未扪及乒乓球样感，无明显触压痛（图1a）。

3.2 下颌骨螺旋CT 检查

右下颌骨体部见类圆形膨胀性混杂密度影，其间可见软组织密度影及散在不规则斑点片状骨化影，周壁硬化，未见囊性密度影，轴位最大切面积为4.5 cm×2.6 cm（图1b ～1f）。

Figure 1 Preoperative imaging data of desmoplastic fibroma of the right mandible图1 右下颌骨促结缔组织增生性纤维瘤术前影像资料

3.3 诊断与治疗

入院后局麻下取材活检，明确诊断为右下颌骨促结缔组织增生性纤维瘤。术前采用数字化设计（图2a）结合3D 打印技术制备下颌骨截骨导板、腓骨塑形导板以及下颌骨修复后模型，完成重建钛板的个体化预弯制。排除手术禁忌后于全麻下行右下颌骨病变切除术+右下颌骨节段性切除术+左腓骨肌皮瓣转移修复术+钛板钛钉植入术（图2b ～2d）。

Figure 2 Intraoperative photographs of desmoplastic fibroma of the right mandible图2 右下颌骨促结缔组织增生性纤维瘤术中照

3.4 术后病理

组织病理检查提示：肿瘤由轻度异型成纤维细胞和大量胶原纤维组成，病灶内可见少量骨小梁残留。免疫组化提示：Vimentin（+）、SMA（散+）、ki-67（＜5%+）、β-catenin（-）、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-）、S-100（-）、结蛋白（Desmin）（-）、富含AT 序列特异性结合蛋白2（the special AT-rich sequence-binding protein，SATB2）（-）、CD34（-）（图3）。

Figure 3 The results of histopathological and immunohistochemical staining of a desmoplastic fibroma of the right mandible图3 右下颌骨促结缔组织增生性纤维瘤组织病理和免疫组化染色结果

3.5 结果

术后患者外形恢复良好，咬合关系和髁突位置较术前无明显变化（图4a）。术后7 月螺旋CT 复查见腓骨各段、腓骨与下颌骨残端间出现骨愈合影像（图4b）。随访1 年，未见复发。

Figure 4 Postoperative imaging data of desmoplastic fibroma of the right mandible图4 右下颌骨促结缔组织增生性纤维瘤术后影像资料

4 讨 论

DMPF 的发病率约为所有原发性骨肿瘤的0.1%。DMPF 可累及任何骨骼，但最常见于下颌骨（22%），其次是股骨（15%）、骨盆骨（13%）、桡骨（12%）和胫骨（9%）。约84%的颌骨DMPF 患者年龄在30 岁以下，平均年龄为16 岁。女性稍多于男性。

DMPF 病因尚不明确，目前认为与内分泌、创伤和遗传变异等因素相关，但具体发病机制未明。部分DMPF 存在8 号染色体三体畸形和20 号染色体非选择性畸变、CTNNB1 基因点突变及APC 基因突变情况。此外，颌骨DMPF 可能是结节性硬化病的口腔表现之一。本组患者均否认外伤病史及遗传病史，同时全身未查及系统性疾病。

DMPF 临床表现与其他纤维骨性病变相似。病变早期大多数患者无症状，少数患者病变区域或周边部位疼痛致张口受限；伴或不伴咬合紊乱，牙松动移位。病变过大时常致面部畸形，咬合功能障碍。本组病例中病变较小者多无症状，因检查摄片发现颌骨内低密度影就诊。而病变较大患者多出现软组织膨隆，面形改变伴疼痛不适而就诊。

DMPF 影像学表现亦无特异性，CT 常表现为溶骨性、膨胀性骨破坏，形成界限清楚或不规则的单房或多房透光性病变，病变内骨小梁可形成分叶状，内部偶见散在不规则点片状骨化影，周缘可伴不同程度的边缘硬化。累及骨皮质时呈虫蚀状吸收，骨膜成骨征象少见。DMPF 可摄取氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG），因此无法通过PET-CT 与其他恶性肿瘤相鉴别。MRI 上，病变在T1 加权图像为均匀等信号，T2 加权图像上呈现为低或中信号强度，增强后肿瘤呈现不均匀的增强，其他部位无或轻度增强。与MRI 相比，CT 能更好地显示骨破坏程度，而MRI 能更好地描述肿瘤的骨髓和软组织侵犯范围。如果怀疑骨质破坏，应进行CT 扫描以更好地显示骨骼结构并量化骨破坏程度。如果怀疑肿瘤侵犯软组织，建议首选MRI 检查。

借助临床及影像学表现通常无法诊断该疾病，现仍依靠组织病理学诊断。镜下见增生的纤维母细胞和胶原纤维呈束状、编织状排列。细胞核无明显异型性，核分裂像少见。病灶中心缺乏骨及软骨成分，肿瘤与周围骨质交界处可见残留骨组织。肿瘤组织无包膜，浸润性生长，可侵及周围软组织，但组织学分化良好，无恶性改变。根据DMPF 缺乏核多形性，核分裂活性低，缺乏牙源性上皮细胞，缺乏牙骨质或骨成分这些组织病理学特征有助于鉴别DMPF 与其他颌骨病变。本组病例形态均较为典型，依靠HE 染色可做出正确诊断。

自1991 年以来，多种免疫组化标记物用于DMPF 的鉴别诊断，如S100、SMA、Vimentin、Ki-67、β-catenin 等。本组病例中Vimentin 常为强阳性，S-100 阴性，提示该病起源于间叶组织，与文献报道相符合。大部分患者α-SMA 表现为细胞质内散在阳性。增殖标志物Ki-67 在DMPF 中表达较低。本组病例中2 例复发患者Ki-67 增高，提示复发后肿瘤侵袭性增强，再次复发概率大。DMPF 中β-catenin 多表达于细胞质，部分表达于细胞核。本组病例中β-catenin 细胞质阳性例数5例，强弱程度不等，细胞核阳性例数1例，细胞核阴性例数2例，与Kahraman 等研究结果相似。目前为止，还没有可靠的用于诊断DMPF 的免疫组化标记物。

DMPF 的病理表现常需与以下疾病鉴别。①软组织韧带样纤维瘤病：发生于软组织，累及骨骼时，其形态学与累及软组织的DMPF 难以区分。软组织韧带样纤维瘤病累及骨骼时常表现为压迫性侵袭与浅表皮质缺损；而DMPF 主体病灶在骨内，累及软组织时常见病变骨膨胀，相应骨皮质吸收破坏，软组织肿块边界相对清楚。这两者间主要依靠临床病史中病变发展过程及影像学表现鉴别。此外，软组织韧带样纤维瘤病因β-catenin或APC 基因突变，导致β-catenin 核内堆积。而DMPF 中β-catenin 多表达于细胞质，因此，这提示软组织韧带样纤维瘤与DMPF 发病机制、免疫表型不同；β-catenin 细胞核染色阴性可以有助于鉴别软组织纤维瘤病，但不是明确诊断DMPF 的必要条件。②纤维结构不良（fibrous dysplasia，FD）:当FD 以纤维组织为主而骨化不明显时，二者常难以区分，但FD 无细胞异型性，可见小梁状编织骨，成骨区较DMPF明显。偶有报道，当FD显示为局部侵袭性时，可伴发促结缔组织纤维瘤样变。③低度恶性纤维肉瘤:其瘤细胞常排列成特征性鲱鱼骨样结构，细胞丰富，异型性明显，易见核分裂像；而DMPF 病变内细胞数量少，异型性、多形性或有丝分裂较少。④低级别骨肉瘤：组织学表现与促纤维增生性纤维瘤相似，肿瘤组织存在轻度不典型和少量核分裂，但缺乏普通型骨肉瘤的细胞多形性。依靠MDM2/CDK4 表达呈阳性，可与良性纤维骨性病变相鉴别。当纤维骨性病变无法从组织病理学上区分时，可通过核型分析和分子遗传学分析来辅助诊断，部分DMPF 存在CTNNB1 和APC 突变，FD 常有GNAS 基因突变，而低级别骨肉瘤常有MDM2 基因扩增，低度恶性纤维肉瘤见FUS-CREB3L2 融合基因。

DMPF 具有侵袭性，通常采用扩大切除手术进行治疗。文献报道，采用扩大切除的患者无复发；而采用单纯病变切除或摘除治疗的复发率为20%～40%；而仅仅只是刮治疗法的复发率高达70%。本组病例中3 例初发患者采用扩大切除术，3 例初发患者采用刮除术，该6 例初发患者随访至今均无复发，但仍需长期随访。本组病例中2 例复发患者首次治疗均采用刮治术。考虑到切除不干净术后复发可能性，初次治疗应尽量采取扩大切除术。对复发病例的治疗主要是广泛切除。对于部分患者无法行手术治疗或手术中无法切除干净病灶，术后行放疗可降低复发率。部分患者在使用长春新碱、曲尼司特等药物治疗后，肿瘤进展得到控制，但无法根治。因而在无法进行手术治疗时，可采用放化疗控制病变进展。此外，早期发现病变极为重要，及时手术治疗可获得良好的骨愈合，对于部分患者在病灶切除后骨缺损过大可考虑腓骨肌皮瓣修复缺损以改善面形；儿童下颌骨部分切除涉及髁突时，考虑到肋软骨与颞下颌关节的生物学和解剖学相似性以及其生长潜力，可采用自体肋骨修复缺损。综上所述，DMPF 推荐的治疗策略是扩大切除，减少复发风险。

Hu MJ collected date，performed the experiments，analyzed results and wrote the article. Wang ZY designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.