重症肌无力患者围手术期呼吸肌训练的效果

宋宣克 张 进 董要磊 董梦龙 兰 红 黄壮士

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是神经-肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病，表现为骨骼肌的易疲劳性和肌无力，特征为晨轻暮重、休息后暂时缓解，发病率为（0.17～3）/10 万［1-3］，可发生于任何年龄。重症肌无力受累肌肉为骨骼肌，最早受累肌肉多为眼外肌，随着病情进展，逐渐会影响到四肢肢体肌肉、咽喉肌、咀嚼肌和呼吸肌等，甚至发生重症肌无力危象（myasthenic crisis，MC）。目前已发现的重症肌无力抗体有乙酰胆碱受体抗体（anti-AchR）、肌肉特异性酪氨酸激酶受体抗体（anti-MusK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体（anti-LRP4）、肌连蛋白抗体（anti-Titin）和抗兰尼碱受体钙释放通道抗体（RyR）等，其中anti-MusK 阳性的MG 患者采用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素治疗的效果差，抗兰尼碱受体钙释放通道抗体（RyR）阴性的MG 患者常累及延髓和呼吸肌，易并发重症肌无力危象［4-7］。重症肌无力的治疗方法有胸腺治疗、药物治疗、血浆置换和大剂量注射免疫球蛋白等，治疗药物有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、利妥昔单抗等；胸腺治疗有胸腺放疗和胸腺切除术，其治疗机制是通过切除胸腺组织，以终止持续的抗原刺激、阻止自身免疫反应的抗原产生，去除在胸腺内合成的乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）［8-11］。目前重症肌无力没有标准的治疗方案，主要根据患者病情、特点（如不同抗体）采取个体化治疗。胸腺切除术是已得到公认的治疗重症肌无力的有效方法，有效率为49.8%～84.5%［12-14］。研究发现胸腺周围脂肪可能存在异位胸腺组织，故目前胸腺治疗主要为胸腺扩大切除术［15-16］，但胸腺切除术后并发呼吸系统疾病可能会导致致死性并发症——重症肌无力危象［17-19］。2016-01—2019-12郑州大学第二附属医院胸外科采用术前呼吸肌训练在预防重症肌无力患者术后出现并发症，特别是重症肌无力危象方面做了一些探索。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取2016-01—2019-12 在郑州大学第二附属医院胸外科行胸腔镜胸腺扩大切除治疗的重症肌无力患者30 例为研究对象，2016-01—2017-12术前仅常规术前准备，未进行术前呼吸肌训练的患者为对照组；2018-01—2019-12 常规术前准备加术前呼吸肌训练的患者为实验组。对照组中男4 例，女11 例，年龄（49.13±14.42）岁；实验组男8 例，女7 例，年龄（55.20±11.40）岁；2 组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者术前重症肌无力0sserman分型为Ⅰ、Ⅱ型；术前MG症状控制相对可，无明显症状；术前无呼吸系统基础疾病，未发生过MC；术前无焦虑症状或有焦虑但经心理辅导能明显缓解；术前依从性好。

1.2 研究方法 对照组常规术前准备：三大常规、生化、心肺功能和胸部CT。实验组常规术前准备基础上加术前呼吸肌训练。术前呼吸肌训练是督促患者练习缩唇呼吸、腹式呼吸，有效咳嗽和吹气球，1～2 h一次，一次15个；指派专人负责、监督执行情况，同时给予心理辅导。2 组术后第1 天均行呼吸肌锻练。术后拔出胸管前复查胸部CT 明确有无肺部感染和肺不张（图1～2）。

图1 术后胸部CT提示肺部感染Figure 1 Postoperative chest CT suggests lung infection

图2 术后胸部CT提示肺不张Figure 2 Postoperative chest CT reveals atelectasis

1.3 评价指标 观察2 组术后肺部感染发生率、术后肺不张发生率、胸管拔除时间、重症肌无力危象发生率及术后平均住院时间。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0 软件对数据进行统计学处理。对照组和实验组平均年龄、术后胸管拔除时间、术后平均住院时间等计量资料采用t 检验；术后肺部感染发生率、术后肺不张发生率、重症肌无力危象发生率等计数资料采用χ2检验（Fisher确切概率法）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组术后肺部感染发生率80.0%（12/15），实验组为40.0%（6/15），2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组术后肺不张发生率33.3%（5/15），实验组为6.7%（1/15），2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组胸管拔除时间（3.53±1.85）d，实验组为（2.87±0.83）d，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组重症肌无力危象发生率13.3%（2/15），实验组为6.7%（1/15），2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组术后住院时间（9.33±1.32）d，实验组为（7.47±1.19）d，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图3。

表1 2组相关指标比较Table 1 Comparison of evaluation indicators between the two groups

图3 2 组术后肺部感染、术后肺不张、重症肌无力危象发生率比较Figure 3 The incidence of postoperative lung infection,postoperative atelectasis, and the incidence of myasthenia gravis crisis in the two groups

3 讨论

胸腺在诱导和维持MG 发病和发展过程中起重要作用。胸腺是人体重要的中枢免疫器官，在T细胞的发育、分化、成熟和增殖过程发挥重要作用。Treg细胞是一种功能成熟的T 细胞亚群，主要产生于胸腺，具有抑制抗原特异性反应性T细胞免疫反应的功能，也与免疫耐受的维持有关。当不明原因促发外周大量B细胞聚集到胸腺中形成生发中心，随后Treg细胞调节功能出现，导致静息的B淋巴细胞被活化，被诱导转化成分泌抗AChRAb或抗MuSK-Ab的浆细胞，进入血液循环，导致MG 发病。切除胸腺可去除胸腺内AChR 抗原和清除反应性T 细胞，减少AChRAb，从而起到治疗MG 目的。手术方式为标准胸腺切除术，但胸腺起源于第3 对咽囊，在胚胎发育过程中，其复杂的迁移过程会导致异位胸腺，若仅切除胸腺，可能有残留的异位胸腺仍起作用，治疗效果不理想，因此目前临床推荐行胸腺扩大切除术。美国重症肌无力基金会推荐手术入路有经部分或完全胸骨劈开行胸腺切除、经颈胸联合切口胸腺切除、经肋间行胸腔镜下胸腺切除、经剑突行胸腔镜下胸腺切除等。随着腔镜技术的成熟和广泛应用，目前临床上已基本把胸腔镜胸腺扩大切除术作为治疗MG主流手术方法，进入微创时代。

胸腺切除术是已得到公认的治疗重症肌无力的有效方法之一，但手术有一定风险，术后并发症，如肺部感染、肺不张甚至重症肌无力危象会给病人带来巨大的痛苦和沉重的经济负担。术后肺部感染是重症肌无力常见并发症之一，主要原因是术后疼痛、术后紧张、焦虑等各种原因导致患者不敢咳嗽或术后咳痰无力，不能进行有效咳嗽，进一步导致阻塞性肺部感染。术后疼痛的致病机制复杂，受多条通路、多个靶点调控，目前没有能充分镇痛且不良反应小的单一镇痛药物和方法。对于术后镇痛，目前临床多建议采取多模式镇痛来满足临床需要。术后紧张、焦虑为应激反应，由于重症肌无力疾病的特殊性，缓解术后紧张、焦虑的相关药物因可能会加重重症肌无力病情而应用受限，目前临床上仅能通过医务人员和家属对患者的关怀和安慰来缓解。术后紧张、焦虑等不能得到完全缓解，患者就仍可能不能有效咳嗽，进一步形成阻塞性肺部感染。呼吸肌训练能改善肺功能，且术前呼吸肌训练可帮助患者正确锻炼咳嗽、咯痰，甚至在术后习惯成自然，既能有效咳嗽、咯痰，又能缓解紧张、焦虑情绪，从而降低术后阻塞性肺部感染的发生率，对重症肌无力患者亦是如此［20-22］。本研究显示，实验组术后肺部感染率小于对照组，也证实术前呼吸肌训炼能降低术后肺部感染率，对术后恢复有益。

术后肺不张也是重症肌无力常见并发症之一。本研究实验组术后肺不张发生率小于对照组，但差异无统计学意义。术后肺不张与患者术后不能有效咳嗽有关。术前呼吸肌锻炼能提高肺功能储备，从而在术后帮助患者恢复肺膨胀，这可能是实验组术后肺不张发生率小于对照组的原因。但术后适当活动也能促进肺膨胀，结合我科术后常规鼓励患者及早下床活动，所以实验组术后肺不张发生率方面与对照组相比降低，但幅度不明显。

重症肌无力危象是重症肌无力在起病或治疗过程中突然出现的、严重威胁患者生命的并发症，主要由于呼吸肌严重受累，表现呼吸无力或衰竭、低氧血症，需气管插管或切开、呼吸机辅助通气［23-25］。胸腺切除术后需要延迟拔管及机械通气超过48 h，也应考虑为重症肌无力危象［26-27］。胸腺切除术后重症肌无力危象（post-thymectomy myasthenic crisis，PTMC/myasthenic crisis after thymectomy，MCAT）发生率为4.3%～29.5%［28-30］。重症肌无力危象分为三类：（1）肌无力危象；（2）胆碱能危象；（3）反拗性危象。重症肌无力危象的主要诱因有：（1）全身疾病未有效控制（如感染、低钾血症）；（2）MG 症状未获得有效控制（如药物剂量不足、过量或未达到起效时间等）；（3）药物：部分抗感染药物（如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类以及大环内酯类药物等），部分心血管药物（如利诺卡因、奎尼丁、B-受体阻滞剂、异搏定等）；（4）接受手术；（5）其他如精神因素、高温、发热、甲状腺功能亢进等也是MC的诱因。胸腺切除术后发生MC的危险因素有：（1）术前未得到稳定控制的MG，即MG治疗后较治疗前肌肉乏力的症状存在波动或恶化的情况；（2）术前有MC 史；（3）0sserman 分型（Ⅱb+Ⅲ+Ⅳ）；（4）术前焦虑（Beck 焦虑评分＞8 分）；（5）术后发生并发症（如肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺不张、气胸等），其中术后并发症（如肺炎）是PTMC/MCAT 发生的独立预后因素［31］。本研究证实术前呼吸肌训练能降低重症肌无力危象发生率。术前呼吸肌训练能通过缩唇呼吸等提高肺功能储备，且术后通过锻炼咳嗽、咯痰等减少术后肺部感染和肺不张发生率，减少了重症肌无力危象发生的危险因素，降低了重症肌无力危象发生率。本研究未证实术前呼吸肌训练降低重症肌无力危象发生率差异有统计学意义，可能与重症肌无力危象发生率低、样本量有限有关。

本研究显示实验组患者的平均住院时间较对照组少，其原因可能为实验组患者术后胸管拔除时间较对照组短，能较早拔除胸管，不仅增加患者恢复信心，而且增加医患配合力度。而对照组拔除胸管时间长，术后并发症相对多。任何一个并发症都有可能增加住院时间，因此实验组患者平均住院时间较对照组短。

围手术期呼吸肌训练能降低术后呼吸系统并发症发生率和术后重症肌无力危象，也能缩短胸管拔除时间和住院时间，促进患者术后康复，具有临床推广价值。但样本量受限，还需进一步扩大样本量在实践中进一步总结经验。