神经保护剂辅助早期静脉溶栓治疗急性脑梗死临床观察

杨 倩 邓明珠

湖南省脑科医院，湖南 长沙 410002

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指脑血供突然中断，导致脑组织坏死，其发病机制较为复杂，与血管、血液、血液动力学异常均有一定的关系［1-2］。ACI 通常发病突然，在安静休息和睡眠时居多，发病后在数秒或数分钟内症状达到高峰［3］。临床上ACI无特定的早期症状，且不同患者的梗死部位、梗死面积和血管堵塞情况均有差异［4］。据统计，大部分患者发病均有头晕、耳鸣、单侧肢体或部分肢体会出现运动不便的情况，部分患者还伴恶心、呕吐症状，病情严重时会很快陷入昏迷状态，需立即就医［5］。针对病因进行治疗，有适应证者可在发病后3～6 h内进行早期溶栓治疗。

临床上超早期ACI溶栓治疗首选药物为阿替普酶，主要成分为糖蛋白，含有526个氨基酸，用药后可通过与纤维蛋白结合，激活血栓中的纤溶酶原，发挥对血栓的溶解作用，对于治疗急性期ACI 具有显著疗效［6］。但ACI 在发病期间，由于脑部供血量不足，可造成不同程度的脑神经损伤，而溶栓治疗对于继发性的脑损伤治疗效果并不明显。有研究提出，溶栓的同时对脑神经进行修复治疗，可有效减少继发性脑损伤［7］。依达拉奉属于自由基清除剂，也称脑保护剂，可抑制梗死部位周围的脑血流量，临床上多用于治疗ACI 后续导致的神经性病变［8］。本研究中采取早期溶栓联合依达拉奉进行脑神经保护治疗，并与单纯溶栓治疗对比，观察其对Hcy、FIB水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取湖南省脑科医院神内二科2019-11—2020-04 收治入院的112 例ACI 患者，本研究符合医学伦理审核要求，并在院伦理委员会批准下实施（审批号：LS20191014035）。其中溶栓组56例，实验组56 例；溶栓组男33 例，女23 例，年龄50～78（65.3±6.5）岁；实验组男34例，女22例，年龄52～76（65.5±6.2）岁。2组研究对象一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

入组标准：（1）根据患者的临床症状、体征和辅助检查结果符合ACI 的诊断［9］，且发病时间＜4.5 h；（2）经头颅CT检查均无头部出血；（3）意识清或轻度嗜睡，可进行正常沟通；（4）伴肢体瘫痪；（5）研究对象及其家属对本次研究知情并同意。

排除标准：（1）伴严重高血压、糖尿病或严重心、脑、肾系统疾病者；（2）既往有脑梗死或心肌梗死史者；（3）妊娠期或哺乳期患者；（4）血液系统或免疫系统严重疾病者；（5）伴出血倾向者；（6）对研究不合作者。

1.2 方法

1.2.1 溶栓组：常规进行支持治疗，在补充电解质和抗脑水肿的同时采用阿替普酶（规格：50 mg/支，德国勃林格殷格翰药业有限公司，批准文号：国药准字S20110052）治疗。100 mg 阿替普酶稀释于5%葡萄糖注射液100 mL 中，分3 h 滴注完毕，第1 小时输入60 mL，第2、3小时分别输入20 mL，全部静滴结束后2 h再静脉输入2 500 U肝素。上述治疗1次/d，连续治疗14 d。第1 次治疗后24 h 进行头颅CT 检查，确认颅内无出血后，每日进行2次皮下注射低分子肝素钠5 000 U。

1.2.2 实验组：在溶栓组的基础上联合神经保护剂治疗，同时建立两条静脉通道，进行溶栓治疗的同时给予0.9%氯化钠250 mL+依达拉奉（规格：30 mg/支；国药集团国瑞药业有限公司；批准文号：国药准字H20080056）30 mg 静滴，30 min 内滴注完毕，2 次/d，连续治疗14 d。同时口服维生素E（规格：0.1 g/粒；国药控股星鲨制药（厦门）有限公司；批准文号：H35020242），每次1粒，3次/d，连续服用14 d；口服尼莫地平片（规格：30 mg/片；山东新华制药股份有限公司；批准文号：H10910081），每次1片，3次/d，连续服用14 d。

1.3 神经功能缺损程度和疗效评估 治疗前、治疗1 d后以及治疗14 d后采用改良爱丁堡-斯堪的维纳亚量表（modified Edinburgh Scandinavia stroke scale，MESSS）［10］进行神经功能缺损程度评估。采用中华医学会第二次全国脑血管病学术会议修订的脑卒中临床MESSS评分标准［11］对2组进行疗效评估：（1）Ⅰ级病残程度，神经功能缺损总分减少90%及以上为治愈；（2）Ⅱ～Ⅲ病残程度，神经功能缺损总分减少＞46%～89%为显效；（3）神经功能缺损总分减少＞18%～45%为有效；（4）神经功能缺损总分不减反增18%或以上，包括死亡在内为无效。（治愈+显效+有效）/总例数×100%=总有效率。

1.4 实验室检查 治疗前后采集2 组空腹血，离心后取血清，采用荧光偏振法进行血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）测定。采用全自动凝血仪进行血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）测定。

1.5 血液流变学评估 治疗前后采集2组患者空腹血，通过离心法取血清后，采用血流变分析仪进行血液流变学检测。检测内容包括血浆黏度、红细胞比积、血液黏度等。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件处理数据。计数资料以率（%）表示，采取χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采取t 检验；多个时间点比较采用重复方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评估 实验组总有效率（92.86%）明显高于溶栓组（78.57%），P＜0.05。见表1。

表1 2组疗效比较 ［n（%）］Table 1 Comparison of curative effects between the two groups ［n（%）］

2.2 神经功能缺损程度评估 实验组治疗1 d、14 d后MESSS 评分明显高于溶栓组（P＜0.05），见表2、图1。

表2 2组MESSS评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of MESSS scores between the two groups （scores，±s）

表2 2组MESSS评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of MESSS scores between the two groups （scores，±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别溶栓组实验组t值P值治疗14 d后76.61±12.29a 82.59±11.35a 2.675 0.009 n 56 56治疗前47.38±10.92 47.24±10.64 0.068 0.945治疗1 d后65.36±9.64a 71.25±11.06a 3.004 0.004

图1 2组MESSS评分比较Figure 1 Comparison of mESSS scores between the two groups

2.3 Hcy、FIB 水平 2 组治疗后Hcy 和FIB 水平明显低于治疗前（P＜0.05），实验组低于溶栓组（P＜0.05），见表3、图2。

图2 2组Hcy、FIB水平比较Figure 2 Comparison of Hcy and FIB levels between the two groups

表3 2组血浆Hcy、FIB水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum Hcy and FIB levels between the two groups （±s）

表3 2组血浆Hcy、FIB水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum Hcy and FIB levels between the two groups （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与溶栓组治疗后比较，bP＜0.05

组别溶栓组t值P值实验组t值P值n 56时间治疗前治疗后56治疗前治疗后Hcy/（μmol/L）27.56±4.68 14.65±5.69a 13.113＜0.001 27.65±4.27 12.26±3.81ab 20.124＜0.001 FIB/（g/L）4.96±1.92 3.21±0.86a 6.224＜0.001 4.92±1.97 2.86±0.74ab 7.325＜0.001

2.4 血液流变学 2组治疗后血浆黏度、血液黏度、还原黏度、红细胞比积以及血栓形成系数均明显低于治疗前（P＜0.05），实验组低于溶栓组（P＜0.05）。见表4、图3。

图3 2组治疗前后血液流变学变化比较Figure 3 Comparison of hemorheological changes between the two groups before and after treatment

表4 2组治疗前后血液流变学变化比较 （±s）Table 4 Comparison of hemorheological changes between the two groups before and after treatment （±s）

表4 2组治疗前后血液流变学变化比较 （±s）Table 4 Comparison of hemorheological changes between the two groups before and after treatment （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与溶栓组治疗后比较，bP＜0.05

组别溶栓组t值P值实验组t值P值n 56时间治疗前治疗后56治疗前治疗后血浆黏度/（mPa·s）1.91±0.30 1.52±0.24a 7.596＜0.001 1.92±0.29 1.38±0.21ab 11.286＜0.001血液黏度/（mPa·s）4.69±0.55 4.37±0.48a 3.280 0.001 4.70±0.51 4.12±0.46ab 6.319＜0.001还原黏度/（mPa·s）8.15±0.49 7.65±0.71a 4.337 0.001 8.12±0.54 7.25±0.96ab 5.910＜0.001红细胞比积/（L/L）0.46±0.03 0.43±0.07a 2.947 0.003 0.45±0.02 0.41±0.06ab 4.732＜0.001血栓形成系数/（g/L）1.08±0.35 0.95±0.12a 2.629 0.009 1.06±0.37 0.90±0.16ab 2.970 0.003

3 讨论

ACI致死率约占所有脑卒中的70%，且中国ACI的发病率还在逐年增高，加之治疗难度较大，是目前医学和公共卫生的一大难题。脑梗死的发病原因极其复杂，目前已知的根据病因分类的有大脑动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性栓塞型等［12］。再根据类型分类可分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占比达85%［13］，临床最为常见。部分脑梗死患者在疾病发作前，身体不同部位有阵发性麻木感，出现运动功能障碍，甚至出现瘫痪，并伴头晕、恶心不适，为防止出现严重后果，一旦出现上述症状需立即就医。

溶栓治疗是世界范围内公认治疗ACI最有效的手段，但溶栓的适应证较多，如发病时间要求在4.5 h内；患者方面要求近3 个月内无大型手术史、无恶性脑肿瘤、既往无脑出血史且年龄＞18岁；身体指标要求血糖、血压和凝血功能正常、脑梗死面积不能超过大脑半球的1/3［14］，且由于溶栓治疗具有一定的风险，治疗前还需征得患者和家属的同意。阿替普酶为溶栓常见药物之一，其通过减少血小板聚集，达到提高脑部和阻塞部位血液循环量，缩小脑部缺血面积的目的。但由于单纯进行溶栓治疗，对脑血管的扩张作用不甚明显，后期可能会出现继发性脑损伤或神经性病变。为避免这一情况出现，有研究提出在溶栓治疗的同时选择药物对脑部神经进行保护治疗，是目前可行的方式之一。

依达拉奉是一种神经保护剂，有抑制神经细胞氧化损伤的作用，在急性期应用可抑制梗死周围脑血流量较少，达到阻止脑水肿和脑梗死发展的目的，可为损伤脑部组织争取更多恢复血流灌注的时间。本研究中实验组治疗总有效率明显高于溶栓组，提示ACI患者采用神经保护剂辅助早期溶栓治疗效果显著，分析原因可能是由于依达拉奉延迟了缺血神经细胞的损害，有利于受损神经恢复，为溶栓治疗争取了更多时间，从而总体治疗效果更佳。

ACI与神经功能缺损具有密切关系，有研究显示MESSS评分对于评估ACI患者神经功能和预后情况具有肯定的价值。本研究中实验组经治疗后MESSS评分明显高于溶栓组，这一结果佐证了神经保护剂辅助早期溶栓治疗的必要性，说明联合治疗对于改善患者脑神经功能具有积极意义。分析其机制可能与依达拉奉能通过清除自由基，从而抑制脑细胞和血管内皮细胞和神经细胞氧化损伤有关［15］。血液流变学是反映血栓形成程度的重要指标，此类指标降低说明血栓形成的可能性降低，了解血栓形成的概率后，再通过溶栓治疗溶解血栓，可达到最佳治疗效果［16］。本研究显示，2 组治疗后血浆黏度、血液黏度、还原黏度、红细胞比积以及血栓形成系数均明显优于治疗前（P＜0.05），与溶栓组比较，实验组指标改善更显著，说明溶栓治疗对于血液流变学的改善具有肯定的效果，而实验组指标改善更为明显的原因可能是依达拉奉辅助早期溶栓治疗可增强脑组织对于缺血的耐受力，改善大脑缺氧表现和血液流变学指标［17］。

Hcy是由人体内的重要氨基酸蛋氨酸转化而成，有研究表明Hcy可以反映心脏病或卒中情况，Hcy升高可损伤血管内皮细胞，降低血管舒张反应，刺激加速血管内平滑肌细胞繁殖，造成动脉粥样硬化［18］。FIB是纤维蛋白的前体，有助于检查凝血功能，FIB水平升高时提示凝血功能障碍［19］。本研究显示，实验组治疗后Hcy和FIB水平明显优于溶栓组（P＜0.05），推测可能与神经保护剂辅助早期溶栓减轻动脉粥样硬化的症状，改善血管内皮细胞的损伤程度有关。