术后早期启动放化疗对IDH1突变合并1p/19q联合缺失胶质瘤的疗效

蒋文彬 寿记新 王冰冰 程 森 高海东 管海博

郑州大学第五附属医院，河南 郑州 450052

近年来颅内肿瘤发病率逐年增加，其中又以脑胶质瘤最为常见，约占脑恶性肿瘤整体发病率的81%，男性发病率稍高于女性［1-2］。2016年世界卫生组织根据分化程度、间变性、侵袭性对胶质瘤重新定义，组织学形态仍划分为Ⅰ～Ⅳ级，但根据分子标志物又将弥漫性胶质瘤大致划分为胶质母细胞瘤异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型、胶质母细胞瘤IDH突变型、星形细胞瘤IDH野生型、星型细胞瘤IDH 突变型、少突胶质瘤IDH 突变合并1p/19q共缺失型五组亚群［3-4］。外科手术扩大切除仍是目前胶质瘤治疗的首选方案，但由于胶质瘤具有高侵袭性、易复发性的生物学特点，当胶质瘤生长在脑干等特殊部位时，外科手术的治疗效果就会不尽如人意，甚至无法进行。尽管近年来术中使用持续神经导航、磁共振联合神经导航以求精准治疗［5-8］，术后靶向治疗、光动力疗法、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和多巴胺D2受体拮抗剂联合应用治疗胶质瘤等新治疗理念［9-11］的提出有望为胶质瘤的治疗提供新方向，但术后规律辅助放化疗的综合治疗方式因其显著的治疗效果已成为目前业内一致认可的治疗原则。

在2016 年世界卫生组织的分类中，Ⅱ级和Ⅲ级（即间变性）少突胶质细胞瘤的定义是存在IDH 突变和完全的1p/19q 共缺失，当IDH 突变合并1p/19q共缺失二者同时存在，即使缺乏典型的病理学形态特征也可诊断为间变性少突胶质瘤（anaplastic oligodendroglioma，AO）［4，12-13］。VAN DEN BENT 等［14］长期随访研究发现，具有1p/19q 联合缺失对AO 患者的预后有显著的正向影响，且伴有IDH 突变的AO 患者的总存活率和无进展存活率也明显好于无IDH 突变的患者。此外KHURANA 等［15］研究证明，携带有IDH1 突变合并1p/19q 共缺失分子表型的AO 患者其中位生存期和总生存率有更好的表现，对放化疗更加敏感。既往研究［16］已经表明，术后辅助放化疗对胶质瘤的治疗有明显的效果，但放化疗的恰当时机尚未达成统一。本文对已行手术治疗的胶质瘤患者行早期放化疗，与标准的STUPP 方案（2005 年，STUPP 等［17］研究了替莫唑胺联合放疗治疗胶质母细胞瘤）进行比较，探讨该治疗方案的有效性与安全性。

1 资料和方法

1.1 基础资料 选取2017-06—2021-06 在郑州大学第五附属医院神经外科住院行手术治疗的脑胶质瘤患者共67例。纳入标准：（1）术后病理结果为少突胶质细胞瘤或间变性少突胶质瘤（WHO 分级为Ⅱ、Ⅲ级）；（2）年龄16～75 岁；（3）卡式评分（KPS 评分，Karnofsky）≥60 分，预计行放、化疗后生存期为3 个月以上；（4）中性粒细胞绝对计数≥1.5×109个/L，血小板计数≥100×109个/L，血白细胞≥4×109个/L，无明显放、化疗禁忌证；（5）术后行肿瘤精准诊疗基因检测结果为IDH1 突变合并1p/19q 联合缺失；（6）排除妊娠期或哺乳期女性；（7）入组前无其他部位的恶性肿瘤病史，且本次治疗前未接受过其他放、化疗；（8）无对TMZ 或其他类似药物过敏史；（9）观察对象依从性或治疗完成情况较好。随机数字表法将患者分为早期治疗组（早期放、化疗组）和标准治疗组（STUPP方案治疗组）。基本资料见表1、图1，患者的脑肿瘤分子检测结果见表2。

表2 患者脑肿瘤基因检测结果Table 2 Gene detection results of brain tumor genes in patients

图1 2组临床资料比较Figure 1 Comparison of clinical data between the two groups

表1 2组临床资料比较 ［n（%）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups ［n（%）］

1.2 治疗方案 早期治疗组（早期启动术后辅助放、化疗）：术后第5周（第29天）给予患者放疗联合TMZ胶囊，规格为20 mg 或100 mg。放射治疗采用增强MRI 和三维计划系统进行照射前定位，放射设备采用标称能量≥6 mV的直线加速器。经患者或家属签署治疗同意书后，术后给予放射治疗剂量为2 Gy/d，5 d/周，共持续6周，共计30次，总剂量为60 Gy。术后2周（第15天）开始口服TMZ，剂量为75 mg/m2，1次/d，5 d/周，持续2周；术后第5周（第29天）即从放疗第一天开始75 mg/m2，1 次/d，5 d/周，伴随放疗的治疗周期，持续6周；治疗结束休养4周后（术后第99天），在每周的前5 d口服TMZ，每28 d为一个周期，共6个周期，剂量为150 mg/m2，1次/d，若患者无明显不良反应，可根据病患情况适当将剂量增加到200 mg/m2·d-1。

标准治疗组（STUPP方案）：患者术后第5周开始进行同步放化疗，周期剂量同实验组，放射治疗剂量为2 Gy/d，5 d/周，共持续6 周，总剂量为60 Gy；TMZ伴随放疗以75mg/m2，1次/d，5 d/周，持续6周；放疗结束休养4周后（术后第15周开始），在每周的前5 d口服TMZ，每28 d 为一个周期，共6 个周期，剂量为150 mg/m2，1 次/d，5 d/周，临床医师可根据病患实际情况适当将剂量增加到200 mg/m2·d-1。

1.3 疗效和安全性评估 总生存期（overall survival，OS）是本组研究的首要疗效评估指标，次要疗效观察指标是无进展生存期（progression-free survival，PFS）。联合治疗期间常规行血常规，肝、肾功能等血液生化检查，1次/周，以判定药物的不良反应和患者的耐受性并及时调整用药；记录患者体格检查结果。在治疗开始后每1～3 个月行MRI 平扫或增强扫描与放、化疗前影像学资料进行比较，评判肿瘤控制情况。治疗结束后所有患者每月进行定期随访并根据WHO 实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解、部分缓解、稳定、复发或新发。术后最长随访了50个月，分析患者无进展生存期、总生存期［16，18-19］。1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS25.0软件分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用卡方检；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，分析患者的总生存率、无进展生存率和中位生存时间，生存曲线比较应用Log-Rank方法进行显著性检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 样本随访情况及原因说明 所有患者随访至2021-08，最长随访期为50 个月，失访2 例，1 例因意外事故去世，此3例患者自失访之日起按死亡计算。

2.2 近期有效率对比 2 组患者治疗完成后，将完全缓解和部分缓解的占比定义为有效率，早期治疗组患者的治疗总有效率为81.8%，标准治疗组患者的治疗总有效率为55.9%，差异有统计学意义（χ2＝5.2347，P＝0.02）。见表3、图2。

图2 2组近期疗效比较Figure 2 Comparison of short-term treatment effects between the two groups

表3 2组患者治疗效果近期比较 ［n（%）］Table 3 Comparison of short-term treatment effects between the two groups ［n（%）］

2.3 2组生存期比较 本研究进行了最长为50个月的随访周期，经统计发现早期治疗组治患者第1、2、3年的生存率分别为97.0%（32/33）、87.9%（29/33）、75.8%（25/33），标准治疗组第1、2、3 年生存率为94.1%（32/34）、76.5%（26/34）、50.0%（17/34），差异有统计学意义（χ2=4.297，P=0.038）。见图3。

图3 早期治疗组和标准治疗组总生存曲线Figure 3 overall survival curve of early treatment group and standard treatment

2.4 不良反应 早期治疗组患者的不良反应总发生率为24.2%（8/33），标准治疗组患者不良反应发生率为的52.9%（18/34），差异有统计学意义（P＝0.03，χ2＝4.59）。早期治疗组中6 例（18.2%）患者出现胃肠道反应，3例（9.1%）出现骨髓抑制，无患者出现皮肤黏膜不良反应。标准治疗组中有10 例（29.4%）出现胃肠道反应，7例（20.6%）出现骨髓抑制，1例（2.9%）患者出现皮肤黏膜不良反应。胃肠道反应包括恶心、呕吐、反酸、食欲不振；骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少；皮肤黏膜不良反应包括局部皮疹、全身皮疹、斑丘疹。

3 讨论

胶质瘤是中枢神经系统最为常见的原发性肿瘤，虽然目前胶质瘤的确切起源尚未明确，但一般认为起源于神经胶质干细胞或祖细胞［20-21］。研究发现近年来脑恶性肿瘤发病率逐年升高，且具有年轻化发展的趋势，由于其预后不佳并有高复发率的特点，严重威胁了广大人民群众的生命健康，为病患家庭带来沉重的经济负担。2007 年世界卫生组织（WHO）基于组织细胞分型将神经胶质肿瘤大体分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变胶质细胞瘤、室管膜瘤，尽管这种根据组织病理学的分类在胶质瘤亚型和分级上存在显著差异，但某些肿瘤由于其组织细胞的不典型性，常难以准确诊断，如寡星型细胞瘤［22］。因此2016年世界卫生组织在2007年分类的基础上，引入了基因突变、染色体臂缺失、分子变异等分子生物学的遗传标记改变的概念，对胶质瘤的分类方案进行了进一步的细化。遗传标记改变与肿瘤亚型或分级之间的关联，也带来了与肿瘤预后相关的新发现，如IDH1/IDH2突变、1p/19q共缺失、ATRX等肿瘤标记物的预后相关性现已得到证实［23-26］。

神经胶质肿瘤诊断的不准确性可能会影响这些肿瘤的治疗，包括手术时机的选择，是否手术、放疗、化疗，以及手术联合放、化疗等治疗方案的选择，许多胶质瘤患者可能因此接受不及时或不适当的治疗。外科治疗目前仍是胶质瘤的首选治疗方式，JAKOLA等［27-28］研究发现，早期行最大范围的安全切除可有效提高患者的总生存率。近年来随着医疗技术的发展，涉及神经外科、病理学、放射肿瘤学和神经肿瘤学等学科的多学科综合治疗方式被倡导，但以STUPP 方案为代表的术后辅助放、化疗方案仍是当前主流的治疗手段。

本研究通过观察初次行胶质瘤切除术具有IDH1突变合并1p/19q联合缺失的分子特征的患者，比较早期行辅助放、化疗与标准STUPP治疗方案，在胶质瘤治疗中的临床效果。研究结果提示，早期治疗组患者的治疗近期总有效率为81.8%及在随访期内的总生存率均高于标准治疗组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），这与MAO等［19］研究结论基本一致，表明与STUPP方案相比，胶质瘤术后早期行辅助放化疗能有效提高脑胶质瘤患者的治疗有效率及生存率。

在术后辅助放、化疗的漫长治疗进程中，本研究显示早期治疗组的不良反应发生率均低于标准治疗组（P＜0.05），表明胶质瘤术后早期行放疗联合TMZ治疗脑胶质瘤患者较行标准STUPP 方案的患者，出现不良反应的可能性更小。

在寻求脑胶质瘤更佳治疗方式的进程中，STUPP 方案所取得的成果有目共睹，对提高患者的生存时间、生存率都发挥了巨大的作用。本组研究初步发现了胶质瘤患者术后早期行放疗联合TMZ治疗有提高患者近期疗效、总生存率的趋向，且不良反应较标准治疗方式出现几率更小，患者耐受性、安全性均可得到保障，临床实用价值较高。但本研究纳入样本量有限，对患者的远期不良反应仍需进一步探究，以期在患者的个体差异、病情特异性及化疗药物不良作用等多重因素干扰下，为患者选择最佳的治疗方案。