利伐沙班、达比加群与华法林预防老年非瓣膜性房颤血栓栓塞事件的有效性及安全性的对比研究

左楠楠,王 翀

(营口市中心医院老干部科,营口,115000)

非瓣膜性房颤是老年人常见的心律失常。反复发生的房颤以及持续性房颤容易在左心房内形成血栓，栓子一旦脱落可引发脑栓塞（即缺血性卒中）或体循环栓塞，增加了老年患者的致残率和致死率［1］。据统计，非瓣膜性房颤发生脑卒中的机会较无房颤者高出5-7 倍［2］，抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但是抗凝药物有增加出血的风险。如何有效地预防血栓栓塞事件的发生，同时又能降低抗凝药物的出血风险，是医者不断探寻的目标。华法林是传统的抗凝药物，临床疗效确切，但因其需要长期监测国际标准化比值（INR 值），而大大降低了老年患者的服药依从性［3］；利伐沙班、达比加群是新型口服抗凝药物，无需监测INR 值，服药简单［4］。本文旨在通过对比利伐沙班、达比加群与华法林预防老年血栓栓塞事件的疗效及用药安全性，为老年房颤患者的抗凝治疗提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料（表1） 选取2016年4月至2018年4月于我科病房及门诊接受抗凝治疗的138 例老年非瓣膜性房颤患者作为研究对象，所有患者CHADS2评分均≥2 分，并且均无抗凝治疗的禁忌证，在签署抗凝治疗知情同意书后随机分为利伐沙班组、达比加群组和华法林组，每组各46 例。CHADS2评分法［5］是根据患者是否有近期心力衰竭（1 分）、高血压（1 分）、年龄≥75 岁（1 分）、糖尿病（1 分）和血栓栓塞病史（2分）确定房颤患者的危险分层。入选患者主要存在的合并疾病有高血压病、2 型糖尿病、冠心病、心功能不全、既往血栓栓塞病史等。对比3 组患者的年龄、性别、CHADS2评分、既往血栓栓塞病史、肌酐清除率等一般资料，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 3 组患者一般资料比较

1.2 方法 所有患者均需接受抽血化验、尿便常规检查，存在脑卒中等患者还需行头CT、头MRI 检查。利伐沙班组给予利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥，德国拜耳公司），20 mg，1 次／d；达比加群组给予达比加群酯（pradaxa，泰毕全，德国勃林格殷格翰公司），110 mg，2 次／d；华法林组给予华法林（warfarin，华法林钠片，芬兰奥利安公司），起始剂量2.5 mg／d，用药2-3 d需复查国际标准化比值（INR 值），根据INR 值调整剂量，目标值为2.0 ～3.0。所有患者服药6 个月。

1.3 观察指标 随访观察：（1）血栓栓塞事件，包括缺血性卒中、TIA、体循环栓塞，（2）出血事件，包括颅内出血、严重的器官出血、一般出血，（3）服药期间的不良反应，包括消化系统不良反应、呼吸困难、头痛等，（4）服药前后凝血指标、血小板计数及肝肾功能。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件包进行统计分析，计量资料以±s表示，采用配对t检验，计数资料采用率（%）表示，采用Ⅹ2检验比较，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3 组间血栓栓塞事件发生率比较（表2） 利伐沙班组、达比加群组的缺血性卒中、TIA 及体循环栓塞的发生率与华法林组相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 3 组患者血栓栓塞事件发生率比较［例数(%)］

2.2 3 组间出血事件发生率比较（表3） 利伐沙班组、达比加群组的颅内出血、严重器官出血及一般出血发生率均较华法林组低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 3 组患者出血事件发生率比较［例数(%)］

2.3 3 组间不良反应发生率比较（表4） 达比加群组消化系统不良反应包括消化不良、恶心呕吐、腹泻发生率均较其他2 组高，但3 组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 3 组患者不良反应发生率比较［例数(%)］

2.4 3 组治疗前后凝血指标、血小板计数、肝肾功能比较（表5） 3 组治疗前凝血指标、血小板计数、肝肾功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。抗凝治疗后，华法林组INR、PT 明显延长，与其他2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；利伐沙班组的PT、aPTT 和达比加群组的TT、aPTT 均较治疗前延长，但与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组aPTT、TT、PLT、ALT、Scr 的组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 3 组患者治疗前后凝血指标、血小板计数、肝肾功能比较

3 讨 论

华法林应用于抗凝治疗已有60 余年，其抗凝治疗的有效性已被多项临床研究证实。华法林是维生素K 拮抗剂，通过抑制维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C80 S 的合成而发挥作用。华法林口服吸收完全，与血浆白蛋白结合率高，但是它半衰期长、起效慢，抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要长期监测凝血功能并及时调整药物剂量［5］。我国人群应用华法林时应从较低剂量2.5 mg／d 或3.0 mg／d 开始，对于老年特殊群体，华法林起始剂量应更低，增加剂量应更加缓慢，INR值监测应更需频繁。基于老年患者行动不便、记忆力下降、凝血功能较差等因素，限制了华法林在老年群体中的应用。

新型口服抗凝药物：利伐沙班、达比加群，因其服用简单，不需常规监测凝血化验、不需常规调整药物剂量、食物和药物相互作用较少，给老年患者的抗凝治疗带来了便利。利伐沙班是FⅩa 因子抑制剂，主要通过选择性抑制游离Ⅹa 因子或凝血酶原复合物，阻止凝血酶原转化为凝血酶而达到抗凝作用［6］。达比加群是直接凝血酶抑制剂，抑制了凝血酶，从而阻止了纤维蛋白原转化为纤维蛋白，起到预防血栓形成的作用［7］。国外研究结果均表明，利伐沙班与达比加群对血栓栓塞的预防与华法林相当，但出血风险低于华法林。2015年欧洲指南［8］建议，非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞预防优先选择新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），主要基于抗凝药物血栓与出血风险总体获益评估。

本研究结果显示，利伐沙班、达比加群在预防缺血性卒中、TIA、体循环栓塞的临床效果方面与华法林相当。利伐沙班组、达比加群组的颅内出血、严重器官出血及一般出血发生率均较华法林组低，但3 组间比较，差异无统计学意义。抗凝治疗后，华法林组INR、PT 明显延长，与其他2 组比较，差异有统计学意义；利伐沙班组的PT、aPTT 和达比加群组的TT、aPTT均较治疗前延长，但与治疗前比较，差异无统计学意义。2017 版中国心房颤动患者卒中预防规范指出：服用利伐沙班者，PT（需用敏感试剂） ＞2 倍正常上限，服用达比加群酯者，活化部分凝血活酶时间（aPTT） ＞2 倍正常上限，说明出血风险增加，本研究结果显示出：抗凝治疗后，利伐沙班组PT 和达比加群组aPTT均较治疗前有所延长，但是尚未出现凝血指标明显延长现象，分析与本研究老年患者服用较低剂量的利伐沙班或达比加群治疗有关［9］。研究证实，利伐沙班对PT、aPTT 的影响和达比加群对TT、aPTT 的影响与药物浓度呈线性关系，即以剂量依赖方式延长凝血指标［10］。虽然肝肾功能正常且服用较低剂量利伐沙班或达比加群，无需监测凝血指标，但是在某些特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差时，还是需要监测凝血指标的，以评估抗凝和出血风险，避免酿成严重不良后果。

综上所述，利伐沙班、达比加群在预防血栓栓塞事件方面，疗效与华法林相当，但出血风险较华法林低，不良反应较少，无需常规监测凝血指标，服药简单、安全可靠，值得临床推广应用。