重视进展期胃癌新辅助治疗后手术并发症

张珂诚，胡鹏，陈凛

解放军总医院第一医学中心普通外科医学部，北京100853

中国是胃癌高发国家，并以进展期胃癌居多。以手术为核心的综合治疗是进展期胃癌的主要治疗策略，而新辅助治疗是综合治疗的关键环节[1]。新辅助治疗手段主要包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等，目前以化疗为主。2006年，MAGIC研究证实了围手术期ECF方案(表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶)化疗的疗效，使其成为可切除胃癌的标准治疗方案[2]。在西方国家中，接受新辅助化疗的胃癌病人比例从2006年不足5%提高至2015年的27.5%[3]。自2009年，我国新辅助治疗开始探索[4]，中国胃肠肿瘤外科联盟统计数据显示，2014年至2016年的62 432例局部进展期胃癌中共7 455例病人在新辅助治疗后行手术切除[5]。尽管新辅助治疗有消除潜在微小转移灶、使肿瘤退缩降期、提高手术切除率等诸多优势，但新辅助治疗后引起的贫血、骨髓抑制等不良反应进而影响后续手术安全实施等问题值得重视。本文就新辅助治疗临床研究、新辅助治疗对手术并发症的影响、新辅助治疗与加速术后康复三方面进行论述，为临床试验设计和临床诊疗常规工作提供参考借鉴。

一、新辅助治疗临床研究现状

自MAGIC研究和FNCLCC/FFCD研究证实了新辅助化疗在胃癌病人中的生存获益后，东西方国家均开始探索不同的新辅助化疗方案[2，6-7]。西方国家以探索应用三药方案居多，而东方国家以两药方案为主。较有代表性的包括欧洲的FLOT4-AIO研究[8]，韩国的PRODIGY研究[9]，日本JCOG系列研究[10-12]，中国的RESONANCE研究[13]和RESOLVE研究[14]。日本的JCOG系列研究入组病人以Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型为主，其他研究以术前临床分期为纳入排除标准。除了日本的JCOG系列研究，其他研究均证实了新辅助化疗对于进展期胃癌病人的生存是获益的。因此，上述研究中的各种新辅助治疗药物方案包括FLOT方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛)，DOS方案(多西他赛、奥沙利铂和替吉奥)，SOX方案(奥沙利铂和替吉奥)和XELOX方案(卡培他滨和奥沙利铂)也被东西方胃癌治疗指南所推荐。

对于食管胃结合部肿瘤，CROSS研究证实，相比于单纯手术，新辅助放化疗可改善病人预后[15]。新辅助放化疗被认为比新辅助化疗更具有减少复发和延长生存的潜在优势[16]。数据显示，美国2006至2016年间，接受新辅助治疗的食管胃结合部肿瘤病人中85%接受了放化疗[17]。我国学者在上世纪80年代即对术前新辅助放疗进行探索，术前放疗联合手术病人的5年生存率优于单纯手术病人(30.10%比20.26%)[18]。德国的POET研究直接对比了新辅助放化疗和新辅助化疗的疗效，研究因入组缓慢而提前终止，但中期分析结果并未显示出新辅助放化疗的生存获益[16]。当前多项研究已探索对比新辅助放化疗和新辅助化疗，包括CRITICS-Ⅱ研究[19]、Neo-AEGIS研究[20]、TOPGEAR研究[21]、ESOPEC研究[22]和中国的Neo-CRAG研究(NCT01815853)。Neo-AEGIS研究已在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道[23]。结果显示，在24.5个月的中位随访时间中，总共143例病人出现死亡，其中新辅助化疗组有73例，新辅助放化疗组有70例，两组3年的总体生存率分别为57%和56%，差异无统计学意义。基于该原因，研究在2020年12月停止入组，最终生存分析结果将在2022年7月公布。目前，已知指南推荐新辅助放化疗的适应证为进展期食管胃结合部肿瘤，其他部位的局部进展期胃癌，仍需要进一步开展新辅助放化疗相关临床研究。

随着免疫治疗被推荐应用于晚期胃癌一线治疗，其在新辅助治疗中的价值也逐渐被关注。KEYNOTE-585研究[24]是一项全球多中心Ⅲ期随机对照研究，对比了新辅助化疗联合帕姆单抗和单纯新辅助化疗对于局部进展期胃癌的疗效。研究计划用时6年入组800例病人，主要研究终点为总体生存时间、无事件生存时间和病理完全缓解率。此外，正在开展的类似临床试验还有MATTERHORN研究[25]和DANTE研究[26]。

二、新辅助治疗与手术并发症

综合多项研究报道的结果，新辅助治疗后手术并发症发生率为8.6%～51%，术后死亡率为0.8%～3.8%[8-9，11，14，16，20-21](表1)。尽管与单纯手术相比，新辅助治疗似乎并不增加术后并发症发生率，但现有多数临床研究更多关注新辅助治疗的不良反应，而手术相关参数指标与并发症数据并不详尽。在日本JCOG0501临床研究中，新辅助治疗组手术时间更短、出血更少，而行输血治疗的病人显著增加，提示新辅助治疗会对病人的全身状况产生影响[11]。在RESOLVE临床研究中，新辅助治疗组与对照组在手术出血量和手术时间方面差异均无统计学意义[14]。其余临床研究均未报道反映术中情况的相关指标，也未报道如术中血管损伤、脾撕裂等常见术中并发症的情况。根据笔者中心经验，接受新辅助治疗的病人更容易出现贫血、低蛋白血症等全身情况，术中因为组织水肿、渗出增加等会遮挡、模糊手术术野，进而影响手术顺利开展，尤其是增加腹腔镜手术的难度[27]。在FLOT4临床研究中，术后并发症发生率高达51%，与PRODIGY及JCOG0501研究10%左右的并发症形成鲜明对比[8-9，11]。笔者认为可能有以下两点原因：一是更强的药物治疗方案会增加术后并发症[28]；二是记录并发症的标准不一样。在PRODIGY与JCOG0501研究中，仅记录了Clavien-Dindo Ⅲ级以上的并发症，而FLOT4研究则记录了所有并发症。根据PRODIGY与JCOG0501研究数据结果，新辅助化疗并不增加严重术后并发症数量[9，11]。

表1 胃癌新辅助治疗临床研究

纪念斯隆凯尔琳癌症中心Strong回顾性分析了单中心15年775例行新辅助治疗病人数据[29]。650例病人行新辅助放化疗，125例病人行新辅助化疗。两组术后主要并发症发生率分别为20.0%和17.6%(P=0.542)，差异无统计学意义。瑞典Klevebro开展的随机对照研究中，新辅助放化疗和新辅助化疗术后并发症发生率分别为55%和45%，差异无统计学意义[30]。但新辅助放化疗组Clavien-Dindo Ⅲ级以上并发症发生率高达30%，高于新辅助化疗组的17%。因此，不同新辅助治疗模式或许并不增加术后并发症数量，但对于行新辅助放化疗病人，其术后严重并发症仍值得关注。

在现有报道新辅助治疗的临床研究中，多采用开放手术治疗。随着腹腔镜技术的推广应用，探究新辅助治疗后能否安全地实施微创手术则更具现实意义。Li等[31]报道了新辅助化疗后行开放和腹腔镜远端胃癌根治术的随机对照研究。研究入组了95例新辅助化疗病人，行开放手术48例，腹腔镜手术47例。腹腔镜手术组平均手术时间更长(224.8 min比182.9 min，P<0.001)，术后第二天中位疼痛评分更低(2比3，P=0.04)，术后并发症更少(20%比46%，P=0.007)。结果表明了新辅助化疗后行腹腔镜手术是安全可行的。此研究中所有手术均由单中心同一手术组完成，限制了研究结果的外部真实性。正开展的CLASS-03多中心临床研究有助于进一步证实上述研究结果。

目前尚无新辅助免疫治疗后手术并发症相关数据。根据笔者经验，新辅助免疫治疗引起心肌炎行长期激素治疗病人，接受外科手术时需谨慎，尤其需要重视围术期心肺等重要脏器功能评估，另外对激素的围术期使用也需请专科进行调整应用。

三、新辅助治疗与加速术后康复

加速术后康复理念强调整合一系列具有循证医学证据围术期管理措施以降低手术应激、减少术后并发症，促进病人快速康复。加速术后康复对临床实践产生了深远影响，并已在我中心常规开展。在加速康复理念中，术前营养风险筛查和预康复、术后减少或避免腹腔引流管的放置等均是加速术后康复理念的重要内容。接受新辅助治疗病人，心肺储备会降低[32]，更易出现营养不良、贫血等营养风险。因此，对新辅助治疗后的病人，更应该强调术前营养评估和优化，积极行预康复训练，提升心肺储备功能。此外，针对术后腹腔引流管的留置问题，应考虑病人全身状态、术中组织水肿和渗出等全身和局部情况，避免为了加速术后康复而一味地“无管化“。新辅助治疗后病人术后极易出现低蛋白血症，低蛋白血症与腹腔渗出互为因果。若不考虑病人个体情况而绝对无管化，腹腔积液会增加腹腔感染风险，进而增加吻合口漏的发生概率。

新辅助治疗改善了局部进展期病人预后，提高了手术切除率。尽管新辅助治疗并不增加术后并发症数量，但已有临床研究数据对新辅助治疗后并发症的报道并不详尽，尚需进一步重视。新辅助治疗后病人一系列病理生理变化会潜在影响手术安全实施。不同治疗方案的新辅助治疗(免疫、靶向治疗等)对手术安全性的影响值得深入研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突