教科书式结局对胃神经内分泌癌病人手术质量评估及其相关因素分析

林光锬，黄昌明，林建贤，郑朝辉，李平，谢建伟

福建医科大学附属协和医院胃外科 福建医科大学消化道恶性肿瘤教育部重点实验室，福建 福州350001

胃癌是全球第五大常见的恶性肿瘤[1]，然而同样起源于胃组织的胃神经内分泌肿瘤却十分罕见[2-4]。世界卫生组织将胃神经内分泌肿瘤分为3类，分别为：胃神经内分泌瘤、胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC)和胃混合性腺神经内分泌癌；其中G-NEC为低分化的恶性肿瘤，其定义为Ki-67>20%或核分裂数量>20/10HPF；而胃混合性腺神经内分泌癌包含腺癌和神经内分泌癌两种成分，两种成分任何一种至少占30%[5-7]。虽然近年来其诊断和治疗随着外科医师对其认知的增加而越来越规范化，但G-NEC的预后仍较差[8]。探索G-NEC的围手术期医疗质量和治疗模式从而提高其预后仍是众多学者关注的热点。目前临床用于评价术后短期疗效主要包括手术死亡率、并发症发生率、住院时间等，但单一的指标都有各自的优势与局限性，过分关注于单个指标难以体现外科手术质量的多维性与多层次性。Kolfschoten首次提出“教科书式结局”(textbook outcome， TO)这一复合指标，相比于单一指标，TO能更准确、全面地反映术后短期预后及评价手术质量[9]。本研究旨在为接受手术治疗的G-NEC病人制定可靠的综合指标——TO，并分析其作为医疗质量评价和预后指标的潜力。

资料与方法

一、研究设计和队列

回顾性分析2006年6月至2018年8月福建医科大学附属协和医院手术治疗的235例G-NEC病人的临床病理资料。所有病人均通过术前胃镜病理活检证实。排除标准：(1)生存资料缺失；(2)术前或术后诊断为远处转移；(3)未进行手术的病人；(4)重要资料缺失如病理类型、病理分期、肿瘤部位、肿瘤大小、Ki-67、术后住院时间；(5)术后诊断为胃神经内分泌瘤。最终纳入187例G-NEC病人。

二、定义

TO指的是肿瘤切除、术后病程和出院相关的5个质量指标的组合，包括：根治性切除；淋巴结清扫数目≥15枚；无严重的术后并发症；术后住院时间≤21 d；无30 d内再入院。当所有5个期望的度量均达到时，就实现了TO。术后并发症按Clavien-Dindo分级，Ⅲ级或以上被认为是严重的并发症。目前对G-NEC和胃混合性腺神经内分泌癌的外科处理方式并没有明显的区分，因此被纳入同一类别进行分析。

三、术后随访

术后随访采用门诊、住院等方式，2年内每3个月进行一次，3～5年内每6个月进行一次，5年后每年一次。常规进行体格检查、实验室化验(包括CA19-9、CA72-4、癌胚抗原水平)、胸片、全腹彩超或全腹CT及每年进行一次胃镜检查。

四、统计分析

结 果

一、一般临床病理资料

全组187例病人，其中TO组病人有111例(59.4%)，非TO组病人有76例(40.6%)；其中男144例，女性43例，年龄(63.0±8.9)岁，体质量指数(BMI)为(22.4±3.0) kg/m2。全组病人术前有合并症者111例(59.4%)，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级的病人有168例(89.8%)。实施开腹手术的病人有42例(22.5%)，接受腹腔镜或机器人手术的病人有145例(77.5%)。手术时间为(194.3±56.2) min，出血量为(108.5±259.7) mL，淋巴结清扫数为(35.1±13.6)枚/例。术后病理分期：T1期12例(6.4%)，T2期21例(11.2%)，T3期91例(48.7%)，T4期63例(33.7%)，149例(79.7%)发生淋巴结转移。

二、术后并发症情况

全组病人中，术后并发症(Clavien-Dindo分级)：Ⅰ级113例(60.4%)，Ⅱ级34例(18.2%)，Ⅲ级36例(19.3%)，Ⅳ级2例(1.1%)，Ⅴ级2例(1.1%)。肺部感染(40例、21.4%)、腹腔感染(11例、5.9%)和乳糜漏(8例、4.3%)是最常见的总体并发症。其他的并发症还包括吻合口漏4例(2.1%)，吻合口狭窄1例(0.5%)，腹腔出血2例(1.1%)，切口感染4例(2.1%)，肠梗阻2例(1.1%)，其他并发症2例(1.1%)。

三、G-NEC的术后TO

单独计算TO中各指标完成情况：186例(99.5%)病人实现了根治性切除，182例(97.3%)病人实现了≥15枚的淋巴结清扫，147例(78.6%)病人无严重术后并发症，137例(73.2%)病人术后住院时间≤21 d，182例(97.3%)病人无30 d内再入院情况，其中G-NEC病人在没有严重术后并发症和术后住院时间≤21 d这两个项目上实现率较低。依次计算5个指标连续完成情况：实现根治性切除的病人为99.5%；实现根治性切除和≥15枚淋巴结清扫病人为96.8%；实现根治性切除、≥15枚淋巴结清扫和无严重术后并发症者为76.5%；实现根治性切除、≥15枚淋巴结清扫、无严重术后并发症和术后住院时间≤21 d者为59.9%；实现5项TO指标病人为59.4%，即最终有111例病人实现了TO。

四、TO的影响因素及生存分析

TO组病人与非TO组病人在手术类型、肿瘤部位和ASA分级上差异有统计学意义(P<0.05)，而在性别、BMI、pT分期、pN分期、肿瘤分化程度、肿瘤大小、新辅助化疗、辅助化疗等差异无统计学意义(均P>0.05，表1)。单多因素Logistic回归分析显示，肿瘤部位、手术类型是导致病人TO的有意义因素(P<0.05)，进一步多因素分析显示，胃下部肿瘤、腹腔镜或机器人微创手术是引起病人TO的独立影响因素(P<0.05)，见表2。生存曲线显示TO病人与非TO病人的总生存期、无病生存期和无进展生存期差异均无统计学意义(均P>0.05)，不过TO病人的无进展生存期在趋势上优于非TO病人(图1)。

表1 非教科书式结局(TO)组和TO组病人的一般临床病理资料对比

表1(续)

表2 教科书式结局的影响因素分析

注：TO.教科书式结局。图1 教科书式结局对总体生存期(A)、无病生存期(B)、无进展生存期(C)的影响

讨 论

外科医疗质量评估是多维性与多层次性的，有研究者提出综合结果指标在评估手术质量方面可能优于单个结果指标[10-12]。TO作为一个综合性指标，涵盖了包括术中与术后多个单一结果指标，其评价外科医疗质量的效能近年来已在多个肿瘤领域得到认可[5，13-18]。2017年Busweiler首次提出了胃癌领域的TO，其涵盖了包括根治性切除、≥15个淋巴结清扫、无术中并发症、无严重术后并发症、无再有创性治疗、非计划ICU治疗，无术后30 d内死亡，术后住院时间≤21 d，无30 d内再入院等多个术中或术后结果指标，指出了TO评价胃癌外科质量的可行性[19]。本研究证实了TO作为多种单一变量构建的综合指标在医疗治疗评价中的效能。我们的结果显示59.4%的G-NEC病人实现了TO。 对于接受根治性手术切除的G-NEC病人而言，如果没有发生不良后果(如严重术后并发症的发生、住院时间的延长和术后再入院)，则可以认为手术过程是安全的，在实现肿瘤完整切除的基础上，进行充分的淋巴结清扫，则认为手术是有效的。这些目标变量均包含在本研究TO的定义中。

G-NEC作为胃神经内分泌肿瘤中恶性程度较高的类型，发病率逐年上升[20]。本研究中，肿瘤因素和手术因素也影响了G-NEC切除术后实现TO的可能性，具体而言，与无法达成TO概率增加相关的因素包括了非胃下部癌、开放手术，肿瘤位于非胃下部往往预示着手术难度的增加，如范围更大的全胃切除；相比于微创的腔镜乃至机器人手术，开放手术意味着更大的手术切口，这对病人的损伤更大，不利于术后早期恢复，从而减少实现TO的可能性。但由于本研究系回顾性分析，手术类型方面可能存在选择偏倚。即在临床实践中往往对肿瘤较大、手术难度较大病例选择传统的开腹手术，反之可能会选择微创的腔镜乃至机器人手术，但前者的术后病理分期不一定比肿瘤相对较小、手术难度相对较小的病人差，虽然其病理分期相同，但前者预后却明显差得多。

据我们所知，本研究纳入的G-NEC病例数量大，随访时间长，但亦存在以下不足：首先，因为本研究是单中心回顾性的研究，除详细的外科治疗数据外，其他治疗数据如靶向治疗、内分泌治疗的数据不全，造成一些潜在偏倚不可避免。其次，TO的定义不一，不同衡量外科手术质量的指标的选取可能导致不同结局。TO是数个单一结果指标的叠加，没有为不同的结果指标添加权重比，目前没有证据表明每个结果指标的权重应该是多少，因此加入到TO指标任何的权重将是主观的，这将减少TO的简单性和实用性。值得注意的是，设计TO不是以取代这些单一指标为目的，而且由于医疗手术的复杂性和病人的个体化差异，我们的结果并不意味着非TO的病人就是接受了不恰当的治疗。我们期待今后中国能够开展更多有关G-NEC及其相关罕见肿瘤外科治疗的临床研究，以验证我们的发现。

综上所述，TO可作为一个更可靠的指标用于衡量G-NEC这一罕见肿瘤的手术质量。胃下部癌和接受微创手术的病人更容易实现TO。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突