急性粒单核细胞性白血病诱导化疗期间发生急性细胞溶解性肺病1例

应双伟，吕秀燕，邵燕萍，王渊文

台州医院 血液肿瘤内科，浙江 台州 317000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）诱导化疗期间肺部并发症的发生率高达16.8%～33%，相关病死率达25.1%～38.3%[1-2]，其中急性细胞溶解性肺病（acute lysis pneumopathy,ALP）是一种较为少见但十分凶险的类型，典型表现为呼吸窘迫、发热伴快速的肿瘤溶解[3]，如早期不能准确识别，病死率极高。不同AML亚型的发生率存在差异，在非M3的AML中，以单核细胞分化来源亚型发生率高，其中又以M4Eo亚型（acute myelomonocytic leukaemia with abnormal eosinophils）最为多见[3]。现将台州医院血液肿瘤内科收治的1例M4Eo诱导化疗期间并发ALP的诊治经过报告如下，并复习相关文献，以供同行参考。

1 病例资料

患者，男，42岁，因“牙龈出血半个月，解黑便5 d”于2021年5月21日入院。查体：体温38.8 ℃，皮肤散在瘀斑，胸骨轻压痛，心肺听诊阴性，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。实验室检查：白细胞计数92.2×109/L，单核细胞计数9.2×109/L， 嗜酸性粒细胞计数1.94×109/L，血红蛋白66 g/L， 血小板计数12×109/L，异常细胞15%；超敏C反应蛋白40.8 mg/L；乳酸脱氢酶641 U/L，丙氨酸氨基转移酶53 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶43 U/L，肌酐88 μmol/L；凝血酶原时间17.0 s，活化部分凝血酶时间55 s，纤维蛋白原3.79 g/L，D-二聚体 1.74 mg/L，尿粪常规阴性。肺部CT（见图1A）、心脏B超未见明显异常。骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，原幼粒、原幼单比例增高，伴嗜酸性粒细胞增高，提示急性粒-单核细胞白血病（形态不除外AML-M4Eo）。骨髓免疫分型：CD34+，CD38+，HLA-DRdim+，CD117+，CD33+，CD13+，CD5dim+，CD64dim+，CD45dim+，MPOdim+，CD16-，CD11b-，CD14-，髓系原始细胞占47.98%；染色体：47，XY，inv（16）（p13q22），+22[20]；基因检测示FLT3-ITD基因突变比例为0.93；CBFB-MYH11融合基因为A型阳性。诊断：急性粒单核细胞白血病（FAB分类M4Eo亚型，WHO分类inv（16）（p13q22）；CBFB-MYH11，FLT3-ITDhigh）。

入院后即予羟基脲1 g每天3次降白细胞，亚胺培南西司他汀抗感染，辅以止血、抑酸、水化、碱化治疗，白细胞计数逐渐下降，无肿瘤溶解综合征表现。入院第4天起体温趋于正常，无胸闷气促，两肺听诊阴性。入院第6天（即化疗首日，定义为Day 0），予IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）10 mg d1， 20 mg d3、d5，阿糖胞苷（Ara-C）85 mg q 12 h d1-7化疗。Day 0的16:00即出现高热，体温39.0 ℃，予布洛芬退热，体温退至38.2 ℃，19:00出现胸闷气促，复测体温39.4 ℃，指氧饱和度90%（3 L/min 吸氧下）；血气分析示：pH 7.47，二氧化碳分压31 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分压75 mmHg，钾离子3.97 mmol/L，氧合指数227 mmHg，乳酸 0.8 mmol/L；脑钠肽73 pg/mL，肌钙蛋白I 0.01 ng/mL，D-二聚体4.28 mg/L；床边胸片提示两肺渗出性病变；B超提示心脏未见明显超声异常，两侧胸腔少量积液。

结合患者白细胞短期迅速下降（见表1），存在肿瘤快速溶解，两肺渗出性改变，以及M4Eo这个特殊类型，诊断首先考虑ALP。遂于Day 0当天停后续化疗，予甲泼尼龙针40 mg q 12 h，辅以利尿，同时联合替考拉宁针、伏立康唑针抗感染，为进一步明确肺部影像，于发生ALP次日，即Day 1完善肺部CT检查，提示两肺弥漫性病变（见图1B）。Day 2开始体温持续正常，无胸闷气促。结核抗体、EBV抗体、TORCH系列、GM试验、G试验、痰培养、血培养后续结果回报为阴性。分别于Day 4和Day 8复查肺部CT（见图1C和图1D）提示明显吸收。

表1 治疗过程中血常规及CRP变化

图1 ALP发生前后肺部CT表现

2 讨论

白血病肺部浸润并不少见，目前无统一诊断和分类标准，AZOULAY[4]把白血病性肺浸润分为白细胞淤滞、肺白血病浸润（pulmonary leukemic infiltration, PLI）、ALP三种类型（见表2），三者可在同一病患中共存或相继出现，其中以ALP最为凶险。AML中高白细胞白血病（即白细胞计数＞100×109/L）的发生率为5%～13%，以AML-M4Eo、M5a、AML-M3v亚型多见，而白细胞计数＞50×109/L 时，即可伴随明显的高黏滞血症[5]。本例异常升高的白细胞水平符合AML-M4Eo亚型和FLT3-ITD突变的特征，后者可导致酪氨酸激酶持续激活，使得细胞非配体依赖的异常增殖，往往伴随外周血高白细 胞[5]。目前未见文献报道FLT3-ITD突变与ALP之间的直接相关性，但其为高白细胞血症提供了一个分子基础，而高白细胞血症会增加ALP的发生率，因此两者存在一定的间接关系。此外，该患者存在的染色体+22改变，有学者认为其主要意义在于具有潜在的诊断inv（16）AML的价值[6]。

表2 白血病肺浸润的表现

AML早期（2周内）出现的弥漫性肺部损伤，多为非感染性因素，包括PLI、肺出血、肺水肿、分化综合征、输血相关急性肺损伤等，其中PLI并不少 见[7]。本例患者治疗前高白细胞期的肺部CT并未提示异常，但在理论上，其肺微血管腔已聚集大量白血病细胞，处于“肺白细胞淤滞”状态。在化疗当天出现白细胞的急剧下降，出现肺部临床表现时，心脏B超和脑钠肽无明显异常，排除充血性心力衰竭性肺水肿；阿糖胞苷导致的肺损伤多为中大剂量，本例仅用85 mg的小剂量，不考虑阿糖胞苷相关肺损伤[8]；前期多次输注红细胞及血小板，均无输血反应，且当天发病前并未输血，血红蛋白未见明显下降，无咯血症状，因此，输血相关性肺损伤以及弥漫性肺出血亦不考虑，最终考虑ALP，后续治疗后快速改善和病原学的阴性结果，进一步证实了ALP。白血病肺浸润性损伤的发病机制尚未完全清楚，目前较为认同的是血流动力学和内皮细胞损伤理论，前者认为高白细胞阻塞微循环[9]，后者认为白血病细胞表达的黏附受体、分泌的细胞因子[10]以及裂解后释放细胞酶成分[11]，共同介导了白血病细胞对内皮细胞的黏附和损伤。

ALP的发生主要基于内皮损伤理论。大量的白血病细胞短期裂解，导致急性肿瘤溶解综合征（acute tumor lysis syndrome, ATLS）和全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），部分患者出现ALP表现。既往的文献报道提示单核来源的AML亚型更易出现ALP，尤其以M4Eo多见。HIJIYA等[3]回顾155例初治非M3的AML（其中M4型21例，M4Eo型7例，M5型35例），5例（2例M5，3例M4Eo；初始白细胞计数分别为4.1×109/L、 272×109/L，31×109/L、74×109/L、173×109/L）在治疗1周内发生严重SIRS伴随3/4级非感染性肺损伤，可以看出单核细胞分化来源的AML发生ALP风险更大，同时高白细胞并非必要条件，笔者认为可能与单核细胞分化亚型具有更显著的肿瘤溶解和更高的TNF-α表达相关。DOMBRET等[12]报道2例M4Eo患者在开始化疗1～3 d后发生ATLS和急性呼吸衰竭。LESTER等[13]也报道了2例高白细胞M4Eo患者在接受常规化疗和全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）后的24 h内出现白细胞急剧下降伴高热，进而出现急性呼吸衰竭，胸片提示两肺弥漫性浸润表现。虽然作者将这一事件与ATRA联系起来，HIJIYA等[3]认为其很可能归结于快速肿瘤溶解导致的ALP。本例患者作为1例高白细胞的M4Eo，在IA方案化疗后，在快速的白血病细胞下降中出现呼吸窘迫、发热，肺部CT提示弥漫性的肺部浸润表现，跟上述文献报道相符。在上述HIJIYA等[3]的报道中，高达42.9%（3/7）的M4Eo发生了ALP。PEREZZINCER等[14]回顾24例M4患者，发现M4Eo患者的肺部并发症发生率均增加。ALP为何青睐M4Eo这个亚型？SEFTEL等[15]发现inv（16）（M4Eo的一个独特特征）是AML患者发生肿瘤溶解综合征的一个预测因子，具体机制不详。有学者[12]认为M4Eo患者化疗后细胞溶解释放的嗜酸性粒细胞成分可能是增加了M4Eo发生ALP的风险。

基于ALP的发病机制，防治措施主要是减瘤和控制炎症反应，但包括本例在内的不少患者即使做了羟基脲减瘤处理和部分无高白细胞血症的患者在治疗后[3]仍发生了ALP，因此控制治疗过程中的炎症反应是防止ALP发生发展的关键。对于M3亚型而言，地塞米松在ATRA治疗相关肺损伤中的防治非常有效[16]，而在非M3亚型中循证依据有限。AZOULAY等[17]报道，在20例早期合并非感染性呼吸衰竭而入住监护室的M5亚型患者，给予地塞米松10 mg q 6 h直到中性粒细胞减少，对照既往20例未使用地塞米松患者，结果显示地塞米松治疗组的病死率显著降低（20%vs.50%，P=0.04），同时存在较低的肺功能恶化比例（50%vs.80%，P=0.07），且不增加感染率，因此作者认为地塞米松不仅可以限制肺白细胞淤滞和白血病浸润，而且还可以预防ALP的发生。本例患者虽并未使用糖皮质激素预防，但是当出现ALP时，及时给予甲泼尼龙治疗，使其肺部征象得到迅速改善。

综上所述，ALP在临床上相对少见，但发病凶险，特别是高白细胞AML、单核细胞来源，尤其M4Eo亚型，不管是否存在高白细胞，在早期治疗过程中如出现呼吸窘迫表现，需高度警惕ALP，前期减瘤以及糖皮质激素干预有助于ALP的防治。