糖尿病合并射血分数保留心力衰竭患者单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比率与N末端B型利钠肽原水平相关性

周琼++++++张洁钰++++++张菲斐

[摘要] 目的 探討糖尿病合并射血分数保留心力衰竭（DM-EFpHF）患者单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比率（MHR）变化及其与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平的关系。 方法 选取2015年4月～2016年5月在郑州大学第一附属医院心内科住院治疗的射血分数保留心力衰竭（EFpHF）患者102例，收集一般资料、血常规、血生化指标、糖化血红蛋白、NT-proBNP水平等。根据是否合并糖尿病将全部入选病例分为DM-EFpHF组与EFpHF组，比较两组的MHR及NT-proBNP水平，并分析MHR与NT-proBNP水平的相关性。 结果 两组肌酐、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、白细胞计数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。DM-EFpHF组尿酸、糖化血红蛋白、NT-proBNP、MHR、单核细胞计数高于EFpHF组，HDL-C低于EFpHF组，差异有统计学意义（P < 0.05）。DM-EFpHF组MHR与NT-proBNP呈正相关（r = 0.589，P < 0.01）。EFpHF组MHR与NT-proBNP无相关性（r = 0.253，P > 0.05）。DM-EFpHF组MHR与糖化血红蛋白呈正相关（r = 0.826，P < 0.01）。EFpHF组MHR与糖化血红蛋白无相关性（r = 0.021，P > 0.05）。两组心脏超声各指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 DM-EFpHF患者MHR显著升高且与NT-proBNP水平密切相关。

[关键词] 射血分数保留心力衰竭；单核细胞；高密度脂蛋白胆固醇；N末端B型利钠肽原

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0055-04

[Abstract] Objective To explore relationship of monocyte/HDL-C ratio and NT-proBNP levels in diabetes mellitus patients with preserved ejection fraction heart failure. Methods 102 hopitalized patients with EFpHF admitted from April 2015 to May 2016 in Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were selected as research objects. The general information， blood routine， blood biochemical index， glycosylated hemoglobin， the level of NT-proBNP were collected. All patients were divided into DM-EFpHF group and EFpHF group according to whether or not they were combined with diabetes. The levels of MHR and NT-proBNP were compared between two groups. The correlation between MHR and NT-proBNP was analyzed. Results Creatinine， triglyceride， total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol and white blood cell count between two groups were compared， with no statistical differences （P > 0.05）. Uric acid， glycosylated hemoglobin， NT-proBNP， MHR， monocyte count in DM-EFpHF group were higher than those in EFpHF group， HDL-C in DM-EFpHF group was lower than that in EFpHF group， with statistical difference （P < 0.05）. MHR was positively correlated with NT-proBNP in DM-EFpHF group （r = 0.589， P < 0.01）. There was no correlation between MHR and NT-proBNP in EFpHF group （r = 0.253， P > 0.05）. MHR was positively correlated with glycosylated hemoglobin in DM-EFpHF group （r = 0.826， P < 0.01）. There was no correlation between MHR and glycosylated hemoglobin in EFpHF group （r = 0.021， P > 0.05）. Cardiac ultrasound indicators in two groups were compared， with no statistical differences （P > 0.05）. Conclusion MHR is siginificantly increasing and closely related to the level of NT-proBNP in DM-EFpHF patients.

[Key words] Heart failure with preserved ejection fraction； Monocyte； HDL-C； NT-proBNP

射血分数保留心力衰竭（EFpHF）在总的心力衰竭患病人群中所占比例为40%～71%[1]，EFpHF是一类有心力衰竭表现，收缩功能正常或轻度受损但伴有左心室舒张功能障碍的疾病。其病因复杂、机制不明、尚无有效药物及治疗方案。糖尿病是EFpHF最常见病因[2]，与非糖尿病EFpHF患者相比，糖尿病合并EFpHF（DM-EFpHF）患者在临床上常表现为心力衰竭症状重、治疗效果差、并发症复杂。迄今为止，关于DM-EFpHF确切的发病机制尚无明确定论。可能与慢性炎症长期作用、抗氧化能力降低，导致冠状动脉病变、微血管功能障碍、心肌细胞受损引起心肌间质增生有关[3]。单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比率（MHR）可反映组织炎性反应程度及其与抗氧化能力的关系[4]。既往研究表明，MHR与血栓形成、冠状动脉粥样硬化程度及其预后密切相关。但该项指标在DM-EFpHF患者中是否升高及其与心力衰竭严重程度的关系尚未见报道。本研究拟通过对比糖尿病及非糖尿病EFpHF患者中MHR及其与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的关系以探讨DM-EFpHF的发病机制及其治疗方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续选取2015年4月～2016年5月在郑州大学第一附属医院心内科住院治疗的EFpHF[纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ级]患者102例，男54例，女48例。根据有无合并糖尿病分为EFpHF组50例，其中男26例，女24例，平均年龄（67.12±10.46）岁；DM-EFpHF组52例，其中男28例，女24例，平均年龄（69.75±9.26）岁。糖尿病诊断根据1999年世界卫生组织的糖尿病诊断标准[5]。以上入选患者均符合2014年中国心力衰竭指南[6]，诊断标准如下：①存在明显的心力衰竭的症状和体征；②左室射血分数（LVEF）≥45%；③实验室检查明确存在左心室舒张期功能异常。排除标准：①近期发生急性心肌梗死、脑卒中；②严重瓣膜病、肥厚型及限制性心肌病、缩窄性心包炎；③其他非心源性因素引起的心力衰竭，如免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、感染性疾病等；④严重肝肾功能不全、创伤或其他应激情况。采集所有入选患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病史等一般临床资料。两组性别、年龄、吸烟史、高血压病史等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 实验室指标检测 所有研究对象均于入院后次日清晨（空腹禁食10 h以上）抽取肘静脉血，采用日本希森美康公司的SysmexXS-800i全自动血细胞分析仪检测测定单核细胞计数、白细胞计数；日本日立公司7600-020全自动生化分析仪检测总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸、肌酐等生化指标；高压液相法测糖化血红蛋白。应用美国Roche公司Elecsy2010全自动免疫分析仪采用双向侧流免疫法测定血清NT-proBNP水平。

1.2.2 超声心动图检测 入选患者入院次日行心脏彩超检查，彩超仪器选用美国GE公司生产的Vivid7型超声诊断仪，主要采用双平面Simpson′s法测量左室舒张末期容积（LVEDV）、左室收缩末期容积（LVESV）、LVEF、室间隔厚度、每搏输出量（SV）等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；非正态分布资料以M（Q25，Q75）表示，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；相关性采用Pearson直线相关性分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组实验室检查结果比较

两组肌酐、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、白细胞计数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；DM-EFpHF组尿酸、糖化血红蛋白、NT-proBNP、MHR、单核细胞计数高于EFpHF组，HDL-C低于EFpHF组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 MHR与NT-proBNP及糖化血红蛋白的关系

DM-EFpHF组MHR与NT-proBNP呈正相关（r = 0.589，P < 0.01）。EFpHF组MHR与NT-proBNP无相关性（r = 0.253，P > 0.05）。DM-EFpHF组MHR与糖化血红蛋白呈正相关（r = 0.826，P < 0.01）。EFpHF组MHR与糖化血红蛋白无相关性（r = 0.021，P > 0.05）。

2.3 两组心脏超声指标比较

两组心脏超声各指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

本研究结果显示，DM-EFpHF患者MHR及NT-proBNP较EFpHF患者显著升高，且MHR与NT-proBNP呈正相關。此结果提示，DM-EFpHF患者可能存在更高的炎性反应和氧化应激水平，心力衰竭较非糖尿病组更重，且MHR与心力衰竭严重程度密切相关。

单核细胞是各种促炎和促氧化因素来源并与血管内皮细胞和血小板相互作用导致炎性反应、血栓形成并导致心肌受损[7-9]。HDL-C水平升高能抑制各种趋化因子的产生从而抑制单核细胞相关炎性反应。此外，HDL-C能阻碍巨噬细胞和LDL-C分子氧化的迁移及促进胆固醇的流出并抵消单核细胞的促炎和氧化应激的效果。除了HDL-C公认的抗炎和抗氧化的作用外，有研究报道，这些分子具有抑制单核细胞激活及从前体细胞增殖分化的作用[10]。因此，MHR升高代表组织抗炎、抗氧化能力下降。既往研究表明，MHR与冠状动脉粥样硬化型心脏病中冠状动脉严重程度呈正相关[11]。Kanbay等[12]研究显示，较高MHR与心血管疾病不良预后相关。在新近研究中，MHR已被确定为是支架血栓和急性心肌梗死住院期间死亡率的预测指标[13]，说明MHR不仅是一种炎性标志物，而且参与了心脏大血管病变的多个病理生理进程。Gordon等[14]研究发现，在18年的随访中与非糖尿病患者相比，糖尿病患者男性和女性心力衰竭风险分别增加2倍和5倍；糖代谢持续异常及胰岛素抵抗引起大血管病变同时可引起微血管病变及非冠状动脉病变所致心肌细胞功能障碍和结构改变，同时伴有左室舒张或收缩功能障碍[15]；Sonoda等[16]研究了NT-proBNP水平与心室舒张功能之间的关系，结果显示，存在左室舒张功能障碍的患者心室舒张末期充盈压上升，血NT-proBNP水平显著升高。本研究发现，DM-EFpHF患者具有更高的NT-proBNP，且其与MHR呈正相关。这可能与合并糖尿病时，各种促炎细胞因子分泌增加、内皮功能受损，这一进程同时影响冠状动脉及心脏微血管系统有关。心肌血流灌注不足，ATP产生减少，无氧酵解增加，缺血同时无氧酵解产生有害物质进一步损伤心肌，导致心肌细胞肥大、僵硬，细胞外基质增生，心室顺应性降低，舒张功能障碍[17]，长期持续糖代谢异常还会导致心肌肥厚的发生[18]，从而进一步加重心力衰竭。

本研究還显示，DM-EFpHF组MHR与糖化血红蛋白呈正相关。以往研究发现，糖尿病患者中12%伴有心力衰竭，而无糖尿病者只有3%[19-21]。持续高血糖使蛋白质糖化作用增强，形成糖基化终末产物。研究已证实，糖基化终末产物能够通过与其受体结合使体内多种细胞的自由基、炎症因子、黏附分子、凝血因子和细胞外基质产生增加，从而使体内的炎性反应和氧化应激水平增强[22]。因此，MHR可反映DM-EFpHF患者炎性反应程度及血糖控制水平，提示糖基化终末产物作用于血管及心肌的病理状态。

MHR在DM-EFpHF组显著高于EFpHF组，并且与前者NT-proBNP水平密切相关。MHR在DM-EFpHF患者中与糖化血红蛋白密切相关。因此，MHR作为反映组织抗炎、抗氧化能力的指标，可以反映DM-EFpHF患者心力衰竭严重程度及长期血糖控制水平，是DM-EFpHF复杂发病机制中的关键因素，并在后续EFpHF治疗中开启新的思路。

本研究局限之处在于病例数有限，未行冠状动脉造影及心肌活检等对发病机制进行探索的相关检查，还需大规模深入研究验证以上结论。对于糖尿病患者，其降糖方案、胰岛素抵抗等信息缺失，是否会干预体内MHR水平及影响NT-proBNP水平需进一步研究。

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