血清自噬相关蛋白P62在急性胰腺炎患者中的表达及与预后的关系研究

2022-04-01白经纬

中国医学创新 2022年4期

白经纬

【摘要】目的：探究血清自噬蛋白P62在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者中的表达及与预后的关系。方法：选择2018年1月-2021年1月于佳木斯市中心医院接受治疗的60例AP患者为研究对象，将其分为轻度AP组（n=32）和重度AP组（n=28），对比两组患者入院时C反应蛋白（CRP）、P62和APACHE-Ⅱ评分差异。将60例患者按照临床结局分组，存活且无器官衰竭等严重并发症患者设为预后良好组（n=41），死亡或出现器官衰竭患者设为预后不良组（n=19），对比两组入院时CRP、P62和APACHE-Ⅱ评分差异，Pearson相关性分析探究P62与APACHE-Ⅱ评分相关性，绘制P62对AP不良结局的ROC曲线图。结果：轻度AP组CRP、P62以及APACHE-Ⅱ评分均明显低于重度AP组，预后不良组CRP、P62以及APACHE-Ⅱ评分均明显高于预后良好组（P<0.05）;Pearson相关性分析显示P62水平与CRP、APACHE-Ⅱ评分均呈现明显的正相关性（r=0.933 1、0.950 0，P<0.000 1）;ROC曲线绘制显示P62对AP不良结局评估AUC为0.957 0[95%CI（0.893 9，1.000 0），P<0.000 1]。结论：血清自噬相关蛋白P62与AP患者的病情及预后存在密切关联，可以考慮将P62作为评估AP患者病情及预后的实验室指标应用于临床推广。

【关键词】自噬相关蛋白 P62 急性胰腺炎

Expression of Serum Autophagy Associated Protein P62 in Patients with Acute Pancreatitis and Its Relationship with Prognosis/BAI Jingwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： -153

[Abstract] Objective： To explore the expression of serum autophagy protein P62 in patients with acute pancreatitis （AP） and its relationship with prognosis. Method： A total of 60 patients with AP who were treated in Jiamusi Central Hospital from January 2018 to January 2021 were selected and divided into mild AP group （n=32） and severe AP group （n=28）. The differences of C-reactive protein （CRP）， P62 and APACHE-Ⅱ scores between the two groups were compared. 60 patients were grouped according to clinical outcomes. Patients who survived without severe complications such as organ failure were set as the good prognosis group （n=41）， and patients who died or had organ failure were set as the poor prognosis group （n=19）. The differences of CRP， P62 and APACHE-Ⅱ scores between the two groups at admission were compared， the correlation between P62 and APACHE-Ⅱ scores score was explored by Pearson correlation analysis， and the ROC curve of P62 on evaluation of the adverse outcome of AP was drawn. Result： The levels of CRP， P62 and APACHE-Ⅱ scores in mild AP group were significantly lower than those in severe AP group， the levels of CRP， P62 and APACHE-Ⅱ scores in poor prognosis group were significantly higher than those in good prognosis group （P<0.05）; Pearson correlation analysis showed that P62 level was positively correlated with CRP and APACHE-Ⅱ scores （r=0.933 1， 0.950 0， P<0.000 1）; ROC curve showed that AUC of P62 for evaluation of adverse outcomes of AP was 0.957 0 [95%CI （0.893 9， 1.000 0）， P<0.000 1]. Conclusion： P62 is closely related to the condition and prognosis of AP patients， so it can be considered as a laboratory index to evaluate the condition and prognosis of AP patients.

[Key words] Autophagy related protein P62 Acute pancreatitis

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.035

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床上较为常见的急腹症之一[1]，是指在各类因素的作用下，导致胰酶在胰腺内被激活，进而对胰腺组织进行自身消化，导致胰腺发生水肿、出血甚至坏死等炎症症状的一类疾病[2-3]。AP的临床症状包括腹痛、恶心、呕吐、发热、血胰酶升高等[4]，AP患者病情轻重不等，轻者以胰腺水肿为主要症状，病情多呈自限性，一般3～5 d后可恢复，预后较好，重度AP患者可发生出血、坏死等症状，常伴全身炎症反应或局部并发症（感染性坏死、假性囊肿等），部分患者胰腺周边脏器受累，会发生多器官功能障碍综合征[5-6]。虽然重度AP仅占全部AP的10%～25%，但由于重度AP起病急、发展快，其病死率高达20%～30%[7]。近些年随着我国诊疗技术的进步，AP的总病死率有下降趋势，一般重度AP病死率可控制在10%～20%[8]。及早准确对病情的评估是后续治疗开展的关键，也是改善患者预后、降低患者死亡率的重要手段，当前AP病情的评估多依赖于各类量表评分，此类方式虽然较为直观，但应用周期长，对患者配合度要求较高，且难以实现病情动态、快速、早期的评估[9-10]，因而寻找一类能够准确反映AP病程及预后的生物学指标尤为重要。近些年随着临床上对AP研究的深入，胰蛋白酶原的病理性激活以及后续的胰腺组织自我消化性损伤已成为AP重要发病机制[11]，研究指出，胰蛋白酶原的异常激活以及其酶原颗粒的形态变化同自噬活性有密切关联，自噬受损已成为公认的AP中突出的病理事件[12]。本研究拟通过将60例AP患者纳入研究，并将其分别按照病情和预后进行分组后对照分析的方式，探究血清自噬相关蛋白P62在AP中的表达与预后关联，以期为AP的诊疗提供新的思路和方向。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月-2021年1月于佳木斯市中心医院接受治疗的60例AP患者为研究对象，其中男41例，女19例;年龄33～59岁，平均（46.32±3.65）岁。纳入标准：（1）所有入组对象均符合《急性胰腺炎诊治指南（2014）》中AP的诊断标准[13];（2）意识清晰能够配合调研;（3）起病时间≤24 h;（4）均为首次发病患者。排除标准：（1）合并精神障碍者;（2）合并恶性肿瘤者;（3）近1个月内实施外科手术者;（4）合并全身性炎症患者;（5）妊娠期及哺乳期女性;（6）药物或酒精依赖者。调研经医院伦理学会批准实施;患者及其家属对本次调研过程、方法、原理知晓并签署知情同意书。

1.2 方法采集入组60例AP患者的空腹静脉血样，离心机3 000 r/min离心5 min后留血清备用，置于-80 ℃条件下保存，待样本采集完毕后统一采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清P62及CRP水平。将入组的60例AP患者分为轻度AP组（32例）和重度AP组（28例），轻度AP标准：患者出现AP典型临床症状和生化改变，但并未出现器官功能障碍或局部并发症，应用液体补充治疗效果较好，且Ranson评分<3分;重度AP标准：具备AP典型症状和生化改变，同时发生局部并发症或器官衰竭，Ranson评分≥3分[14]，对比两组自噬受体蛋白P62、C反应蛋白（CRP）以及急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ）差异。将60例患者按照临床结局分组，存活且无器官衰竭等严重并发症患者设为预后良好组（n=41），死亡或出现器官衰竭患者设为预后不良组（n=19），对比两组P62、CRP以及APACHE-Ⅱ评分差异。APACHE-Ⅱ量表由急性生理学评分（APS）、年龄及慢性健康状况评分（CPS）三个维度组成，其中APS有12項指标，在临床上应用较广，主要用于对ICU患者病情评估及病死率预测方面，量表理论最高分为71分，得分越高表示受试者病情越严重[15]。

1.4 统计学处理选择SPSS 22.0统计软件对研究采集数据开展分析，其中计量资料采用（x±s）的方式表示，开展正态分布以及方差齐性检验，对满足正态分布或方差齐性的数据组间差异使用t检验，方差不齐数据应用非参数检验中的Mann-Whitney U检验进行统计推断，对组间的计数资料差异性使用字2检验，相关性分析采用Pearson相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病情患者P62、CRP及APACHE-Ⅱ评分差异比较轻度AP组患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ评分均明显低于重度AP组患者，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 不同预后患者P62、CRP及APACHE-Ⅱ评分差异比较预后良好组AP患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ评分均明显低于预后不良组AP患者，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 血清P62与CRP、APACHE-Ⅱ评分相关性分析 Pearson相关性分析发现，AP患者血清P62水平与CRP水平、APACHE-Ⅱ评分均呈现正相关性（r=0.933 1、0.950 0，P<0.000 1），见图1。

2.4 血清P62对AP预后不良预测价值分析以3.0 ng/L为截断点，绘制血清P62对AP患者预后不良的预测ROC曲线，计算可得其AUC为0.957 0[95%CI（0.893 9，1.000 0），P<0.000 1]，见图2。

3 讨论

随着近些年我国居民饮食结构的调整及生活方式的改变，AP的发病率有逐年递增趋势[16]，在人群中发病率达到约5～80/10万[17]。目前AP的发病机制尚不清楚，已有的研究证实过多饮酒、胆结石、胰腺外伤、高钙血症、药物过敏等均可诱发AP的出现[18]。轻度AP患者一般病程呈自限性，常规治疗1周后可恢复正常，重症AP患者则需要加大干预力度，防止器官功能衰竭或局部并发症等事件的出现[19]。随着近些年诊疗技术的进步，AP的病死率有下降趋势，但准确的诊断和及时的干预仍是加快AP患者转归，改善其预后的重要手段。

本研究通过将60例AP患者纳入研究并分别按照病情及预后差异进行分组比较的方式，就自噬相关蛋白P62在AP患者中的表达与预后关系进行了探究，结果显示，将患者按照不同病情进行分组对比，重症AP组患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ评分均明显高于轻度AP组患者，预后不良组AP患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ评分均明显高于预后良好组AP患者，提示P62同AP患者的病情及预后具有一定的关联性。王兵兵等[20]通过动物实验的方式，就自噬进程对AP小鼠的影响进行了分析，结果显示，与模型AP组小鼠相比，应用自噬消退素D1组小鼠自噬通路被明显修复，自噬进程对小鼠细胞影响明显减轻，血清P62、自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3-II（LC3-II）水平出现明显降低，认为P62可以作为代表蛋白，用以标记AP小鼠的自噬进程严重程度。张国英等[21]也通过动物实验发现，使用不同浓度的Bafiomycin A1诱导小鼠AP模型，结果显示，高剂量Bafiomycin A1诱导组小鼠的血清P62和自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3（LC3）水平明显的低于低剂量Bafiomycin A1诱导组小鼠，认为Bafiomycin A1能够抑制AP小鼠胰腺组织的自噬水平，进而起到较好的胰腺保护作用。本研究认为，自噬进程与AP病情之间的相关性已经得到较多的临床研究证实，其机制可能与AP能够激活多种应激因素，同时在AP早期胰腺腺泡细胞内的自噬空泡或自噬小体内含有的胰蛋白酶原颗粒会主动释放，对胰腺细胞产生破坏有关。P62作为自噬相关蛋白，其水平可以昭示机体自噬进程的严重程度，因而P62水平的高下与AP患者的病情和预后存在密切的相关性。

本研究通过相关性分析，探究了血清P62水平与CRP、APACHE-Ⅱ评分的相关性，结果显示血清P62水平与CRP、APACHE-Ⅱ评分均呈现明显的正相关性。张乃等[22]的研究结果显示，血清CRP水平与AP患者的器官功能衰竭存在密切关联，以CRP=0.24 mg/L为临界值计算显示，CRP对AP出现器官功能衰竭的敏感度、特异度和准确度分别为78.43%、80.61%和79.50%。王冠等[23]的研究则指出，AP患者血清中CRP相比正常个体呈现异常高表达，且CRP水平与AP患者病情密切相关，血清CRP与血清PCT、TNF-α均为正相关。田阿各等[24]的研究则通过对101例AP患者临床开展分析指出，APACHE-Ⅱ评分是影响AP患者死亡结局的重要危险因素。而本研究中P62与CRP、APACHE-Ⅱ评分的相关性则说明了P62同AP患者病情及预后相关的科学性，最后自噬蛋白P62对AP患者不良预后的ROC曲线则进一步印证了该观点。

综上所述，血清自噬相关蛋白P62与AP患者的病情及预后存在密切关联，可以考虑将P62作为评估AP患者病情及预后的实验室指标应用于临床推广。

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