血清CTRP3对老年急性心力衰竭并发急性肾损伤患者的早期诊断与预后评估价值

邹成林 方璟 肖厚平 李红 涂军 赵亚洲

【摘要】 目的：分析血清CTRP3對老年急性心力衰竭患者并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的早期诊断价值，同时评估其与预后的相关性。方法：选择老年急性心力衰竭患者（年龄≥60岁）232例，包括新发急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重，根据入院后48 h内血清肌酐水平，分成心力衰竭并发急性肾损伤组（AKI组）和心力衰竭未并发急性肾损伤组（非AKI组），测定血清CTRP3、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、胱抑素C等相关指标，采用Pearson相关性分析血清CTRP3与各临床指标之间的相关性，采用logistic多元回归分析急性心力衰竭患者并发AKI的危险因素及预后不良因素。结果：AKI组血清CTRP3表达水平为（231.79 ± 24.63） ng/mL，低于非AKI组的（257.87 ± 24.37） ng/mL

（P<0.05），AKI组急性肾损伤分期越高，其血清CTRP3水平越低（P<0.05）。AKI组血清CTRP3表达水平与血肌酐（Scr）呈负相关（P<0.05），与肾小球滤过率（eGFR）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）均呈正相关（P<0.05），非AKI组CTRP3与FBG、TG均呈负相关（P<0.05）。多因素logistic分析显示，CTRP3表达水平降低（≤248 ng/mL）是心力衰竭并发AKI的独立危险因素[OR=2.939，95%CI（1.133，7.623），P<0.05]。logistic回归分析显示，eGFR为患者近期预后不良的保护因素，CTRP3表达水平降低（≤248 ng/mL）、血肌酐（Scr）、年龄、糖尿病、高血压是患者的近期预后不良危险因素（P<0.05）。结论：血清CTRP3表达水平降低是急性心力衰竭患者并发AKI的危险因素及预后不良因素。

【关键词】 CTRP3 老年 急性心力衰竭 急性肾损伤

Effect of CTRP3 on Acute Kidney Injury in Elderly Patients with Acute Heart Failure and Its Correlation with Prognosis/ZOU Chenglin， FANG Jing， XIAO Houping， LI Hong， TU Jun， ZHAO Yazhou. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 00-007

[Abstract] Objective： To analyze the value of serum CTRP3 in the early diagnosis of acute kidney injury （AKI） in elderly patients with acute heart failure， and to evaluate its correlation with prognosis. Method： A total of 232 elderly patients with acute heart failure （age 60 years or older） were selected， including new-onset acute heart failure and acute decompensation of chronic heart failure. They were divided into heart failure with acute kidney injury group （AKI group） and heart failure without acute kidney injury group （non-AKI group） according to serum creatinine level within 48 hours after admission. The serum CTRP3， NT-proBNP， cystatin C and other related indicators were measured. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between serum CTRP3 and clinical parameters. logistic multiple regression was used to analyze the risk factors and poor prognosis of AKI in patients with acute heart failure. Result： The serum CTRP3 level in the AKI group was （231.79 ± 24.63） ng/mL， which was lower than （257.87 ± 24.37） ng/mL in the non-AKI group （P<0.05）. The higher the stage of acute kidney injury， the lower the serum CTRP3 level （P<0.05）. There were negative correlation between serum CTRP3 level and serum creatinine （Scr） （P<0.05）， there were positive correlation with glomerular filtration rate （eGFR）， TNF-αand IL-6 in AKI group （P<0.05）. There was a negative correlation between CTRP3 and FBG， TG in the non-AKI group （P<0.05）. Multivariate logistic analysis showed that the low expression of CTRP3 （≤248 ng/mL） was an independent risk factor for AKI [OR=2.939， 95%CI （1.133， 7.623）， P<0.05]. logistic regression analysis showed that eGFR was a protective factor for poor short-term prognosis， and the reduced expression level of CTRP3 （≤248 ng/mL）， serum creatinine （Scr）， age， diabetes and hypertension were the risk factors for poor short-term prognosis （P<0.05）. Conclusion： Decreased serum CTRP3 is a risk factor and a poor prognostic factor for AKI in patients with acute heart failure.gzslib202204011512

[Key words] CTRP3 Elderly Acute heart failure Acute kidney injury

First-authors address： Jingzhou Second Peoples Hospital/（Jingzhou Geriatric Hospital）， Hubei Province， Jingzhou 434000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.001

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者容易并发急性肾损伤，急性肾损伤导致患者住院时间延长，医疗费用明显增加，并且与高住院死亡率密切相关，及时评估急性心力衰竭患者的肾功能，对可能发生的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）进行早期预测和干预，可以改善患者的预后。约25%的急性心力衰竭患者并发急性肾损伤，导致患者的临床预后差[1]。心力衰竭并发肾损伤患者肾小球滤过率越低，患者死亡率越高[2]。

目前急性肾损伤诊断与分期主要是依据血肌酐和尿量的改变。然而，血肌酐容易受到年龄、饮食等因素的影响，尿量容易受到利尿剂、容量状态等因素的影响。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白家族（CTRPs）是与脂联素同源的脂肪因子，其中CTRP3与脂联素高度同源，并且其生物学功能和结构与脂联素也最相似，可以调控新陈代谢和炎症反应[3]。CTRP3发挥抗炎作用主要是通过阻止脂多糖（LPS）与Toll样受体4结合[4]，减少炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的含量[5]。CTRP3呈剂量依赖性抑制转化生长因子β1（TGF-β1）诱导的血管外膜成纤维细胞增殖，改善血管重构[6]。Maeda等[7]研究发现外源性CTRP3通过ERK1/2和MAPK信号通路以剂量依赖的方式促进损伤血管壁的平滑肌增殖。

研究报道高血压患者CTRP3水平低于血压正常者[8]，急性冠脉综合征和稳定型心绞痛患者中CTRP3水平较正常对照组降低[9]。另外有研究发现，在慢性肾脏病患者中透析患者比非透析患者及正常对照组的CTRP3血清水平升高，并且CTRP3水平与eGFR呈负相关，与血肌酐水平呈正相关[10]。本研究就CTRP3对老年急性心力衰竭继发急性肾损伤的影响及预后进行初步分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年8月-2019年8月在荆州市第二人民医院住院的老年急性心力衰竭患者232例为研究对象，根据入院后48 h内血清肌酐水平分为心力衰竭并发急性肾损伤组（AKI组）86例和非急性肾损伤组（非AKI组）146例。其中男144例，平均年龄（75.37±7.64）岁，女88例，平均年龄（76.20±6.53）岁。基础疾病为高血压80例、心脏瓣膜病10例、冠心病102例、肺源性心脏病16例、扩张型心肌病24例。诊断标准：AHF诊断依据2016年欧洲心脏病学会发布的急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南，包括首次发作心力衰竭和慢性心力衰竭急性加重[11]。采用美国纽约心脏病协会（NYHA）标准分级，选择NYHAⅡ级以上患者。AKI诊断标准按照2012年改善全球肾脏疾病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南診断标准：（1）48 h内肌酐升高≥26.5 μmol/L;（2）肌酐升高超过基线1.5倍，符合以上一点即可诊断为AKI[12]。纳入标准：老年急性心力衰竭患者（年龄≥60岁），包括新发急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重，符合AHF诊断标准。排除标准：住院时间小于2 d、病史资料不全、终末期肾病或长期维持透析及入院时患有AKI的患者，即住院当天较入院前血清肌酐增加50%的患者。本研究经荆州市第二人民医院伦理委员会批准实施，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 收集患者的性别、年龄、基础疾病、药物使用情况等基本资料。患者入院当天及入院后24、48、72 h抽取外周肘静脉5 mL，送检验科检测空腹血糖（FBG）、胱抑素C（Cys C）、血肌酐（Scr）、甘油三酯（TG）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。采用酶联免疫吸附实验（ELISA）法测定血清CTRP3、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的浓度，严格按照试剂盒说明书进行操作。患者入院后通过超声心动图测定左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用简化肾脏疾病饮食改善（MDRD）公式估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），单位mL/（min·1.73 m2）。基线血肌酐值为住院前3个月最低的血肌酐值，若缺失住院前血肌酐值，以入院第一天的血肌酐值为基线血肌酐值。

1.3 观察指标 比较两组性别，年龄，合并冠心病、高血压、糖尿病、扩张型心脏病、肺源性心脏病、心脏瓣膜病比例，EF，ACEI/ARB及利尿剂使用比例，CTRP3、TNF-α、IL-6、空腹血糖（FBG）、Cys C、血肌酐（Scr）、TG、NT-proBNP、TC、LDL-C、HDL-C等。

1.4 统计学处理 运用IBM SPSS 20.0统计软件处理数据，计量资料采用（x±s）表示，计数资料采用[例（%）]表示，计量资料两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验，计数资料组间比较采用字2检验，非正态分布资料采用非参数检验，正态分布资料的相关分析采用Pearson直线相关。采用logistic回归分析急性心力衰竭患者并发AKI的危险因素及预后不良因素。以P<0.05为差异有统计学意义。gzslib202204011512

2 结果

2.1 两组入院时一般资料比较 两组性别，年龄，合并冠心病、高血压、糖尿病、扩张型心脏病、肺源性心脏病、心脏瓣膜病比例，EF，ACEI/ARB及利尿剂使用比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。入院时AKI组BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、Scr、Cys C、NT-proBNP、TNF-α、IL-6高于非AKI组，HDL-C、eGFR、CTRP3均低于非AKI组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组各时间点CTRP3、Scr、TNF-α、IL-6检测结果比较 非AKI组各时间点血清Scr、CTRP3、TNF-α、IL-6表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;AKI组各时间点血清Scr、TNF-α、IL-6表达水平均随时间延长而升高，CTRP3表达水平降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。AKI组各时间点Scr、TNF-α、IL-6表达水平均较非AKI组高，差异均有统计学意义（P<0.05），AKI组各时间点CTRP3表达水平均较非AKI组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 不同分期肾损伤患者血清CTRP3比较 根据入院后48 h血清肌酐进行分期，急性肾损伤Ⅰ期 （35例）、Ⅱ期 （27例）、Ⅲ期 （24例）患者血清CTRP3表达量依次降低，分别为（196.89±11.13）、（152.19±14.46）、（113.19±30.63）ng/mL，急性肾损伤分期越高，其血清CTRP3表达量越低，三组之间的两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.4 血清CTRP3浓度与各临床指标之间的关系 Pearson相关性分析结果显示，AKI组患者血清CTRP3表达量与Scr呈负相关（P<0.05），与eGFR、TNF-α、IL-6均呈正相关（P<0.05）。非AKI组CTRP3与FBG、TG均呈负相关（P<0.05）。见表3。

2.5 心力衰竭继发急性肾损伤的危险因素分析 根据表1分析结果，纳入P<0.05的变量，按照所有患者CTRP3表达水平均数分为表达水平升高（>248 ng/mL）和表达水平降低（≤248 ng/mL）进行赋值（CTRP3>248 ng/mL赋值为0，CTRP3≤248 ng/mL赋值为1），对BMI、FBG等未进行重新赋值，直接纳入logistic分析，多因素logistic分析显示CTRP3表达水平降低 （CTRP3≤248 ng/mL）是发生AKI的独立危险因素[OR=2.939，95%CI（1.133，7.623），P<0.05]。见表4。

2.6 logistic回歸分析所有患者近期预后的影响因素 对所有患者3个月后进行随访，了解其近期预后情况。定义3个月内死亡或再次住院为预后不良，其中死亡5例，再次住院45例。将所有患者按照预后情况分为预后不良组和预后较好组，分析两组年龄、BMI、高血压比例、糖尿病比例、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CTRP3、Scr、EF、Cys C、eGFR、NT-proBNP、TNF-α、IL-6。根据表5纳入年龄、高血压（是=1，否=0）、糖尿病（是=1，否=0）、CTRP3（>248 ng/mL=0，≤248 ng/mL=1）、Scr、eGFR为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示：eGFR为患者近期预后不良的保护因素，血肌酐、年龄、糖尿病、高血压、CTRP3表达水平降低为患者的近期预后不良危险因素（P<0.05）。见表5、6。

3 讨论

急性心力衰竭发病率和再住院率较高，常伴有不同程度的肾功能障碍，死亡率高[13]。本研究发现急性心力衰竭并发急性肾损伤发生率37.1%，这可能与本研究纳入的为老年人群有关。老年人多病共存，多重用药治疗可能导致肾脏功能恶化，另外肾小球滤过率在年龄大于45岁后随着年龄的递增，每年约下降1 mL/min[14]。同时本研究发现AKI组入院时Scr升高，eGFR降低，提示入院时肾功能相对较差的老年心力衰竭患者更容易发生急性肾损伤。logistic多因素分析表明基础Scr升高、eGFR降低是老年心力衰竭患者并发急性肾损伤的危险因素。研究发现既往有慢性肾功能不全病史和eGFR降低是急性心力衰竭发生急性肾损伤的独立危险因素[15-16]。

心脏和肾脏是相互作用、相互依存的器官，这两个器官之间的相互作用是通过体液调节和炎症介质介导，这些炎症介质类似于全身炎症综合征的介质，心脏和肾脏之间的相互作用导致另一器官的慢性和急性器官功能损害，这些变化称为心肾综合征[17]。“低血流灌注状态”是心肾综合征的重要发生机制，低灌注状态通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），引起炎症因子释放。肾脏炎症反应是急性肾损伤的重要机制[18]。

脂肪组织分泌大量的脂肪因子，通过自分泌或旁分泌作用参与自身或其他组织的生物代谢过程。CTRP3是脂肪因子超家族中一个新颖而独特的成员，在多种组织中具有独特的作用：肝脏脂质代谢、心血管对缺血的反应、软骨细胞增殖和分化[19]。CTRP3由4个不同功能的结构域组成[20]。动物实验发现心肌梗死小鼠血CTRP3及脂肪组织CTRP3表达水平下降，补充外源性CTRP3可提高小鼠存活率，恢复小鼠心功能，减少心肌细胞凋亡，增加血运重建，显著减少梗死间质纤维化[21]。研究发现急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者中血清CTRP3浓度较正常对照组下降，且血CTRP3浓度越低，冠状动脉狭窄程度越重[9]。以上研究证实CTRP3可以保护缺血受损的心肌，关于CTRP3在心力衰竭继发肾损伤患者中的表达量变化未见相关研究报道，其表达量高低是否与肾损伤严重程度和预后相关仍不明确。gzslib202204011513

本研究发现AKI组CTRP3表达量低于非AKI组（P<0.05），急性肾损伤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者血清CTRP3水平依次降低，急性肾损伤分期越高，其血清CTRP3表达量越低。研究发现，在肾纤维化患者肾组织中CTRP3表达量降低，在动物实验中，肾组织CTRP3表达随肾纤维化程度的加重而降低，腺病毒介导的CTRP3治疗抑制肾间质纤维化[22]。本研究采用Pearson相关性分析全部患者CTRP3浓度与各临床指标之间的关系。结果显示，AKI组患者血清CTRP3浓度与TG、FBG、TC、LDL-C、HDL-C无明显相关性，与Scr呈负相关，与eGFR呈正相关，研究发现在糖尿病肾病患者中，CTRP3表达量降低，并且与血肌酐呈负相关，与eGFR呈正相关[23]。本研究同时发现CTRP3与TNF-α、IL-6呈正相关，提示CTRP3可能通过调控炎症反应参与急性肾损伤的发病过程。研究发现，CTRP3通过阻止脂多糖（LPS）与Toll样受体4结合[4]，减少炎症因子IL-6和TNF-α的含量[5]。在非AKI组中CTRP3与FBG呈负相关，与其他临床指标之间无相关性，研究表明，在正常和胰岛素抵抗的ob/ob小鼠中，通过重组蛋白给药将血浆CTRP3水平适度提高3倍，足以降低血糖水平，而不改变胰岛素或脂联素水平。小鼠的降糖作用与肝脏Akt信号通路的激活和肝脏糖异生基因表达的显著抑制有关[24]。但多因素logistic分析发现FBG不是发生急性肾损伤的影响因素。

研究发现，与对照组相比，心衰组的CTRP3和CTRP9浓度均显著降低，此外，心功能分级越差的患者CTRP3或CTRP9浓度明显较低，CTRP3或CTRP9表达水平越低心力衰竭患者的住院率和死亡率越高[25]。而Fadaei等[26]的研究则提示血清CTRP3和CTRP13水平的降低也与冠状动脉疾病有关。CTRP3和CTRP13水平的降低与2型糖尿病和冠状动脉疾病的风险增加有关。说明CTRP3的水平变化对于冠状动脉疾病的风险评估具有重要意义。本研究发现，CTRP3表达水平降低是急性心力衰竭继发肾损伤的危险因素，并且CTRP3表达水平降低是急性心力衰竭预后不良的影响因素。

综上所述，血清CTRP3在老年急性心力衰竭继发急性肾损伤患者中表达降低，且与患者的不良预后有关，CTRP3可能通过炎症反应参与急性心力衰竭继发急性肾损伤的发病过程。然而，本研究样本数量偏少，且为单中心研究，后期需要扩大样本量并进行多中心研究。

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