他克莫司联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的临床效果及对血清MCP4、sIL-2R水平的影响

付迪 肖楚吟 谢颖颖 高建全 叶珊慧

【摘要】 目的：探討他克莫司联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床效果及对血清单核细胞趋化蛋白4（MCP4）、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）水平的影响。方法：选择2019年3月-2021年

3月于广州医科大学附属第一医院治疗的86例SLE患者，按随机数字表法将其分为两组，各43例。对照组采用环磷酰胺治疗，观察组采用他克莫司、环磷酰胺联合治疗，连续治疗1个月。比较两组临床疗效、MCP4、sIL-2R、炎症因子、24 h尿蛋白定量（24 h pro）、系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评分、免疫指标及不良反应。结果：观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组MCP4及sIL-2R均低于对照组（P<0.05）;治疗后观察组肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）均低于对照组（P<0.05）;治疗后观察组24 h pro及SLEDAI评分均低于对照组（P<0.05）;治疗后观察组免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在SLE患者中采用他克莫司、环磷酰胺联合治疗效果更佳，在降低患者病情活动度、血清MCP4、sIL-2R水平及24 h pro方面效果确切，有利于降低炎症反应，改善患者免疫功能，减少不良反应，是治疗SLE较为安全有效的方案。

【关键词】 系统性红斑狼疮 他克莫司 环磷酰胺 单核细胞趋化蛋白4 可溶性白细胞介素-2受体

Clinical Efficacy of Tacrolimus Combined with Cyclophosphamide in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus and Its Effect on Serum MCP4 and sIL-2R Levels/FU Di， XIAO Chuyin， XIE Yingying， GAO Jianquan， YE Shanhui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 012-016

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of Tacrolimus combined with Cyclophosphamide in the treatment of systemic lupus erythematosus （SLE） and the effects on serum levels of monocyte chemotactic protein 4 （MCP4） and soluble interleukin-2 receptor （sIL-2R）. Method： A total of 86 patients with SLE treated in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from March 2019 to March 2021 were selected and divided into two groups according to random number table method， with 43 patients in each group. The control group was treated with Cyclophosphamide， and the observation group was treated with Tacrolimus combined with Cyclophosphamide， continuous treatment for 1 month. Clinical efficacy， MCP4， sIL-2R， inflammatory factors， 24 h urinary protein quantification （24 h pro）， systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI） score， immune indexes and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the MCP4 and sIL-2R of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， tumor necrosis factor （TNF）-α， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the 24 h pro and SLEDAI scores of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM） in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combined treatment of Tacrolimus and Cyclophosphamide has a better effect in patients with SLE. It has an accurate effect in reducing patients disease activity， serum MCP4， sIL-2R levels and 24 h pro， which is conducive to reducing inflammatory reaction， improving patients immune function and reducing adverse reactions. It is a relatively safe and effective treatment for SLE.gzslib202204011553

[Key words] Systemic lupus erythematosus Tacrolimus Cyclophosphamide Monocyte chemotactic protein 4 Soluble interleukin-2 receptor

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510120， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.003

系统性红斑狼疮（SLE）属于一种自身免疫性疾病，病情进展快速，且久治不愈，可累及多个系统及器官，常见于女性，对患者生活质量及身心健康威胁较大。SLE患者往往伴有B细胞过度活化、T细胞功能缺失症状，机体出现免疫失调，诱发全身免疫性炎症反应，进而损伤多器官功能。目前针对SLE以免疫抑制剂、激素类药物治疗为主，其中环磷酰胺属于SLE治疗常用药物，既可作为免疫抑制剂，也可作为广谱抗肿瘤药物[1-2]。但单独使用环磷酰胺治疗SLE效果一般，且长期使用药物不良反应多。他克莫司属于新型免疫抑制剂，能够对T细胞活化作用进行抑制，在SLE治疗中得到广泛应用[3-4]。鉴于此，本研究将探讨他克莫司联合环磷酰胺治疗SLE的临床效果及对血清单核细胞趋化蛋白4（MCP4）、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）水平的影响，并与单纯使用环磷酰胺治疗效果进行比较，以期为SLE提供一种更为有效、安全的治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年3月-2021年3月于广州医科大学附属第一医院治疗的86例SLE患者，按随机数字表法将其分为两组，各43例。（1）纳入标准：①符合《系统性红斑狼疮诊治指南》中SLE诊断标准[5];②能够耐受他克莫司、环磷酰胺治疗;③肝、心肺功能正常。（2）排除标准：①认识功能障碍，患有精神疾病;②近3个月内使用过免疫抑制剂治疗;③合并严重感染或风湿病;④妊娠期、哺乳期女性;⑤合并其他结缔组织疾病。该研究经医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法 两组均接受保护胃黏膜、抗感染等常规治疗，并进行健康宣教，减少紫外线照射、避免过度劳累。对照组采用环磷酰胺（生产厂家：Baxter Oncology GmbH，注册证号：国药准字HJ20160467，规格：0.2 g×1瓶/盒）治疗，静脉滴注200～400 mg/m2环磷酰胺+0.9%氯化钠注射液50～100 mL。观察组于对照组基础上采用他克莫司（生产厂家：Astellas Pharma Co.Ltd.，注册证号：国药准字J20150101，规格：0.5 mg）治疗，1 mg/d，2次/d。两组连续治疗1个月。

1.3 观察指标及评价标准 （1）临床疗效：治疗1个月后评估疗效，患者临床症状消失，24 h尿蛋白定量（24 h pro）<0.3 g为显效;临床症状减轻，24 h pro降低≥50%为有效;临床症状未改善，24 h pro降低<50%为无效，治疗总有效率依据有效、显效病例计算[6]。（2）MCP4及sIL-2R：治疗前、治疗1个月后采集患者空腹静脉血，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清，并置于-20℃冷冻箱备测，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清MCP4、sIL-2R水平，由北京玉素平安科技有限公司提供检测试剂盒。（3）炎症因子：治疗前、治疗1个月后采集两组空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平，由上海歌凡生物有限公司提供检测试剂盒。（4）24 h pro：治疗前及治疗1个月后收集两组24 h尿液，采用免疫比浊法测定24 h pro，由浙江夸克生物科技有限公司提供检测试剂盒。（5）疾病活动度：治疗前及治疗1个月后通过系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评分标准评估，主要包括狼疮性头痛、精神症状、癫痫发作等方面，依据SLEDAI评分高低分为基本无活动、轻度活动、中度活动、重度活动，分别对应SLEDAI评分为0～4分、5～9分、10～14分、≥15分[7]。（6）免疫指标：治疗前及治疗1个月后采集兩组空腹静脉血，采用Liaison化学发光免疫分析仪（Diasorin公司提供）及配套试剂，采用化学发光免疫分析法测定免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）水平。（7）不良反应：膀胱炎、骨质疏松及高血脂。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件分析数据，计数资料以率（%）表示，采用字2检验;计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组：男17例，女26例;年龄24～76岁，平均（53.71±6.39）岁;病程5～28个月，平均（13.09±2.14）个月;病情严重程度：轻度20例、中度23例。对照组：男15例，女28例;年龄25～78岁，平均（53.64±6.43）岁;病程5～29个月，平均（13.12±2.11）个月;病情严重程度：轻度18例、中度25例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=4.441，P=0.035），见表1。

2.3 两组MCP4及sIL-2R水平比较 治疗前两组MCP4及sIL-2R水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组MCP4及sIL-2R水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。gzslib202204011554

2.4 两组TNF-α、IL-6及IL-8水平比较 治疗前两组TNF-α、IL-6及IL-8水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组TNF-α、IL-6及IL-8水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组24 h pro及SLEDAI评分比较 治疗前两组24 h pro及SLEDAI评分对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组24 h pro及SLEDAI评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组免疫指标比较 治疗前两组IgA、IgG、IgM对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组IgA、IgG、IgM均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.7 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（字2=5.780，P=0.016），见表6。

3 讨论

SLE在临床上较为常见，会损伤机体多系统功能，患者临床症状表现复杂，且病情极易反复发作。目前SLE发生机制仍未完全明晰，但其发生与激素分泌失调、遗传因素及免疫细胞异常激活等有关[8]。目前SLE主要以药物治疗为主，环磷酰胺属于人工合成烷化剂，体内抗肿瘤活性较强，已被用于多种自身免疫性疾病的治疗[9-10]。在SLE患者中采用环磷酰胺治疗能够对B淋巴细胞进行抑制，阻碍其异常增殖，降低免疫球蛋白水平，以达到治疗过敏反应的效果[11-12]。但环磷酰胺起效慢，且不良反应多，临床应用具有一定局限性，目前临床上多将环磷酰胺与其他药物联合使用以缓解不良反应、控制SLE病情进展。

他克莫司是强效的免疫抑制剂，属于钙调蛋白磷酸酶抑制剂，能够对钙调蛋白磷酸酶活性进行抑制，对Ca2+内流进行抑制，降低TNF-α、IL-2等释放，以对T淋巴细胞发挥抑制作用[13-14]。他克莫司广泛应用于器官移植术出现的免疫排斥防治，且临床应用安全性较高。趋化因子在自身免疫性疾病、心血管疾病发展中发挥重要作用，其中MCP4参与SLE患者的自身免疫损伤及肾脏等多系统损伤;sIL-2R属于复合型黏蛋白，能够结合IL-2，调节淋巴细胞，sIL-2R与SLE活动性间具有密切联系[15-16]。SLE患者伴有细胞因子分泌异常现象，其中单核-巨噬细胞合成IL-1，能够诱导产生TNF-α、IL-6及IL-8等炎症细胞因子，会造成SLE的B细胞增殖，促使IgG产生及免疫复合物形成，造成组织损伤，与狼疮肾炎发生间具有密切联系[17-18]。自身免疫紊乱为SLE患者主要特点，以血清中Ig异常升高为表现，可通过观察Ig变化有助于反映患者免疫情况，对治疗效果进行评估[19]。本次研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后观察组MCP4及sIL-2R水平均低于对照组，炎症因子TNF-α、IL-6及IL-8水平均低于对照组，24 h pro及SLEDAI评分均低于对照组，免疫指标IgA、IgG、IgM均低于对照组，不良反应总发生率低于对照组。俞韶华等[20]研究指出，B组（他克莫司、环磷酰胺联合治疗）病情活动度高于A组（环磷酰胺治疗），B组血清MCP4、sIL-2R水平、24 h尿蛋白及SLEDAI评分均低于A组，B组不良反应发生率低于A组，与本次研究结果较为相似。由此可见，与单纯环磷酰胺治疗相比，环磷酰胺与他克莫司联合使用有利于增强SLE治疗效果，降低24 h pro及血清MCP4、sIL-2R水平，減轻炎症反应，改善患者免疫状态，抑制病情进展，且不良反应少，临床应用安全可靠。但本次研究仅纳入86例SLE患者，且观察时间较短，故为进一步证实他克莫司联合环磷酰胺治疗SLE的临床效果及安全性，仍需经后续延长观察时间、扩大样本量深入研究。

综上所述，他克莫司、环磷酰胺联合治疗SLE安全可行，能够降低MCP4、sIL-2R水平及24 h pro，降低炎症反应，改善患者免疫状态，降低病情活动度，在增强治疗效果外，减少不良反应。

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