丁苯酞序贯治疗对急性脑梗死患者氧化应激相关指标的效果观察

乔会敏 陈林玉 杜媛媛 杨燚 张祥建 董梅 吴冰洁

脑梗死是最常见的卒中类型[1]，具有发病率高、致残率高、复发率高、病死率高等特点，严重影响患者的日常生活质量[2,3]。超急性期静脉溶栓和血管内介入治疗已在临床实践中得到肯定。然而，由于短时间窗和不良反应导致的血运重建率低，常引起脑缺血损伤[4]，已有研究表明，丁苯酞可促进侧支循环，对脑梗死有治疗作用[5,6]，然而丁苯酞对于脑梗死患者应用多长时间对患者获益最大，急性脑梗死后丁苯酞序贯治疗是否优于单纯丁苯酞注射液治疗，且丁苯酞是否可通过抗氧化应激起到脑保护作用，目前研究笔者所见较少。本研究观察丁苯酞注射液加丁苯酞软胶囊序贯治疗90 d、丁苯酞注射液及常规药物治疗脑梗死的临床疗效及氧化应激指标的变化，探讨急性脑梗死的最佳治疗方案及丁苯酞治疗的可能脑保护作用机制。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年10月至2019年10月于我院住院治疗的急性脑梗死患者168例，经知情同意和医院伦理委员会同意分为丁苯酞序贯治疗组56例，其中男37例，女19例；年龄33～80岁，平均年龄(45.3±7.9)岁；平均体重指数(BMI)(24.3±2.5)kg/m2。丁苯酞治疗组56例，其中男39例，女17例；年龄35～79岁，平均年龄(44.6±8.1)岁；平均BMI(23.9±2.3)kg/m2。常规治疗组56例，其中男38例，女18例；年龄30～80岁，平均年龄(45.1±7.3)岁；平均BMI(24.5±2.1)kg/m2。3组患者性别比、年龄、BMI等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南 2018》制订的脑梗死诊断标准[7]；②年龄18～80岁；③起病<48 h，未使用溶栓和抗凝药物；④首次发病(或既往有脑梗死病史但改良 Rankin 量表评分均已恢复到 0 分)，有明确神经系统定位体征，并经头颅 CT 或磁共振成像检查证实；⑤患者没有意识障碍，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分 ≤15分；生命体征平稳；⑥本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①合并严重心、肺、肝、肾功能不全及其他严重疾病者；②严重出血倾向疾病者；③恶性肿瘤者；④病窦综合征者；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥对芹菜过敏者。

1.3 治疗方法 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》[7]，患者急性期均给予稳定斑块、控制血糖、控制血压、抗血小板或抗凝等常规治疗，并根据病情给予对应的康复治疗，出院后正规二级预防。丁苯酞序贯治疗组在发病后48 h内给予静脉滴注丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司)，25 mg/次，2次/d，疗程14 d。此后口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司)，0.2 g/次，3次/d，连续应用至90 d。丁苯酞治疗组在发病后48 h内静脉给予丁苯酞注射液(同丁苯酞序贯治疗组)疗程14 d，常规治疗组给予常规治疗90 d。

1.4 临床症状评估 于首诊时、治疗开始后14 d、90 d 时NIHSS评分评估神经功能障碍程度，日常生活能力(activities of daily living,ADL)评分评定日常生活能力，改良 Rankin 量表(modified Rankin scale，mRS)评分评估神经功能障碍康复程度。疗效评定：(1)显著有效:治疗后所有症状显著改善,NHISS 评分减少>60.0%;(2)有效:症状有所改善,NHISS 评分减少30.0%～59.9%;(3)无效:临床症状无明显改善或加重,NHISS 评分减少≤ 29.9% 或增加≤20.0%。总有效=显著有效+有效。

1.5 观察指标 氧化应激指标分别用比色法检测的血浆SOD、MDA,于治疗前和治疗结束后14 d、90 d检测。SOD、MDA测定试剂盒(由中国南京建成公司提供)。

1.6 安全性评估 记录2组患者呼吸、心率、血压等生命体征，监测肝肾功能、电解质、血常规，随访是否有全身各个系统的不良反应。

2 结果

2.1 3组患者疗效比较 丁苯酞序贯治疗组总有效率为98.21%，丁苯酞注射液治疗组总有效率为92.86%，常规治疗组总有效率为89.29%；丁苯酞序贯治疗组明显高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者疗效比较 n=56，例(%)

2.2 3组患者NIHSS、ADL、mRS评分比较 3组患者首诊时 NIHSS 评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后丁苯酞序贯治疗组 NIHSS 评分均较常规治疗组明显降低(P<0.01)；丁苯酞序贯治疗组治疗90 d NIHSS 评分较丁苯酞注射液组明显降低(P<0.05)；丁苯酞注射液组治疗后NIHSS 评分均较常规治疗组明显降低(P<0.05或<0.01)；ADL评分同NIHSS评分。丁苯酞序贯治疗组治疗90 d mRS评分较常规治疗组明显降低(P<0.01)；丁苯酞注射液组治疗90 d mRS评分较常规治疗组明显降低(P<0.05)。丁苯酞序贯治疗组治疗90 d mRS评分较丁苯酞注射液组明显降低(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者NIHSS、ADL及mRS评分比较 n=56,分,

2.3 3组患者SOD、MDA水平比较 治疗前3组差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后丁苯酞序贯治疗组SOD水平明显高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)。治疗90 d明显高于丁苯酞注射液组(P<0.05)；治疗后丁苯酞序贯治疗组MDA水平明显低于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)，90 d时明显低于丁苯酞注射液组(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者氧化应激指标比较

2.4 3组患者安全性性及不良反应发生情况比较 丁苯酞序贯治疗组消化道不良反应2例，转氨酶升高5例，皮疹1例，不良反应发生率14.29%(8/56)，丁苯酞注射液组消化道不良反应2例，转氨酶升高 4 例，皮疹 1 例，不良反应发生率为 12.50%(7/56)；常规治疗组消化道不良反应2例，转氨酶升高3例，皮疹2例，不良反应发生率为 12.50%(7/56)；3组患者不良反应发生率差异无统计学意义(F=0.732，P>0.05)。发生不良反应事件的患者均未停药，给予对症处理后好转。

3 讨论

丁苯酞于2002年被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准为治疗脑梗死的新药。研究表明，丁苯酞通过多种作用影响不同的病理生理过程，对脑梗死有有益作用[8,9]。包括抑制血小板聚集、减少血栓形成、改善微循环、调节能量代谢、减少脑梗死体积。为提高其疗效，常与其他抗血小板药物联合使用[10-13]。本研究中，丁苯酞序贯治疗组98.21%，丁苯酞注射液治疗组92.86%，常规治疗组89.29%，90 d时丁苯酞序贯治疗组NHISS评分和mRS评分显著低于丁苯酞注射液组及常规治疗组，ADL评分显著高于丁苯酞注射液组和常规治疗组，说明丁苯酞序贯治疗90 d，疗效更优。

脑梗死中，氧化应激、炎性反应、凋亡是主要的病理反应[14-16]，尽管在对脑缺血病理生理学的理解上有相当大的进展，急性脑卒中的治疗选择仍然有限[17,18]，关键的抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)，为机体提供了一个防御系统，以应对急性缺血的氧化应激。SOD和CAT是细胞对抗活性氧自由基的主要屏障。细胞质SOD中含有铜和锌(又称SOD1)，被认为对大鼠大脑缺血再灌注损伤有保护作用[19,20]，SOD是一种内源性抗氧化酶，在机体氧化抗氧化平衡中起着至关重要的作用。作为一种重要的自由基清除剂，专门将超氧自由基解毒给过氧化氢，然后被CAT分解为氧气和水。保护生物免受自由基的攻击。这些抗氧化酶在氧化损伤期间被提高，从而平衡氧化应激的损伤[21,22]，缺血后，有功能障碍的线粒体产生更多的活性氧簇(ROS),ROS介导的线粒体氧化损伤形成回路，又促进ROS的产生，并形成活性氧，形成恶性循环，造成氧化损伤[23]。SOD和CAT具有清除活性氧的能力，对脑缺血损伤具有保护作用。多项研究表明，SOD过表达对缺血性脑损伤具有神经保护作用[24]，从而保护人体免受过氧化作用和组织损伤。本研究中，丁苯酞序贯治疗90 d能明显升高SOD的水平，说明丁苯酞序贯治疗可能通过上调内源性抗氧化酶来减轻缺血性脑卒中的氧化应激。

脑梗死后，大脑启动自我修复机制并经历缺血后的神经恢复过程。血管生成和神经可塑性是缺血后神经恢复的主要因素。新生脑微血管来源于新生血管的生成，临床上被认为是恢复缺血区脑血供的Ⅲ级侧支循环[9]，丁苯酞已被证实可促进侧支循环，此外，还对NBP进行了一系列的相关研究。在大鼠急性心肌梗死中，丁苯酞通过降低丙二醛(MDA)水平，升高SOD，起到抗氧化作用[25]。Zhao等[26]研究发现丁苯酞还可以通过减低MDA的表达从而改善脑缺血。MDA是多不饱和脂肪酸氧化的副产物，是氧化应激标志物之一。其表达水平反映了脂质过氧化的速率和程度，也代表了清除自由基的能力[27]。本研究中，丁苯酞序贯治疗90 d，SOD水平显著高于丁苯酞注射液组及常规治疗组，MDA水平显著低于丁苯酞注射液组及常规治疗组，说明丁苯酞序贯治疗通过清除氧自由基降低氧化应激反应对脑梗死患者具有更好的脑保护作用。

综上所述，应用丁苯酞加常规治疗脑梗死患者可能疗效更佳。丁苯酞序贯治疗改善脑梗死患者神经功能，提高患者生活质量，改善患者预后。丁苯酞序贯治疗可通过提高SOD水平，降低MDA水平，显著降低脑梗死相关的氧化应激反应。丁苯酞序贯治疗90 d是最有前途的治疗脑梗死的方法。