唑来膦酸注射液不良反应信号的挖掘与评价

2022-03-30谈仪炯席宇飞范国荣熊学惠上海交通大学附属第一人民医院临床药学科上海200080

中南药学 2022年2期

谈仪炯，席宇飞，范国荣，熊学惠（上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080）

唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，主要药理作用为通过抑制破骨细胞活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收。与其他双膦酸盐相比，唑来膦酸对羟基磷灰石的亲和力高，能优先被运到骨质破坏部位。临床常使用唑来膦酸注射剂型，目前上市的该类药物商品名包括密固达和择泰两种，其中密固达规格为每支5 mg，主要用于骨质疏松症的治疗；择泰规格为每支4 mg，主要用于恶性高钙血症、实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨骼损害的治疗。尽管唑来膦酸注射液临床使用方便、疗效确切，但随着骨质疏松和肿瘤骨转移患者的日益增多，该类药物的临床使用不断增加，药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）也不断出现，需要引起医务人员的重视。2011年美国食品药品监督管理局（FDA）发布唑来膦酸可能增加肾衰竭风险的警告，提出禁用于严重肾功能不全患者。据报道，唑来膦酸还可导致流感样症状、低钙血症、下颌骨坏死、房颤、非典型骨折等不良反应。鉴于目前尚无唑来膦酸注射液ADR信号挖掘的研究报道，本文基于美国FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Events Reporting System，FAERS）对唑来膦酸注射液不良事件（adverse drug events，ADE）信息进行数据分析，挖掘药物相关的ADR信号，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

FAERS数据库是一个旨在支持FDA对药品上市后监测计划的数据库。OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge. net/）是FAERS数据库的药物警戒数据提取、挖掘和分析工具。本研究使用OpenVigil 2.1查询FAERS数据库，选取2004年第1季度至2020年第3季度接收的唑来膦酸注射液（密固达、择泰及未标注商品名）的所有报告。

1.2 数据处理

本研究采用检索药物名称包括“zoledronic acid”“zoledronate”，依次限定目标药物的商品名为“reclast”“aclasta”“zometa”并进行复合检索，得到目标药物为怀疑（含首要怀疑、次要怀疑）及合并用药的ADE报告，并对其进行去重处理。

1.3 信号挖掘方法

目前最常用的信号挖掘方法为比例失衡法，其中报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）因计算简单、发现信号能力好、能估计相对危险度等优点被广泛应用。本研究采用这两种方法对唑来膦酸注射液进行信号挖掘，ROR法中以报告数

≥3，95%

下限≥1提示生成1个ADR信号；PRR法以

≥3，PRR值≥2且

≥4生成1个ADR信号。满足信号条件则提示唑来膦酸注射液与ADR之间存在统计学上的关联性。

1.4 信号数据分析

本研究按照《药事管理医学用语词典》（MedDRA 24.0）对挖掘出的ADR信号进行系统器官分类（SOC），针对 ADR信号数量最多的累及系统展开分析，并将唑来膦酸注射液按密固达、择泰分别按信号频数、信号强度前 20 位的 ADR信号进行排序，去重后记为唑来膦酸注射液的主要ADR信号。

2 结果

2.1 唑来膦酸注射液ADE报告基本情况

2004年第1季度至2020年第3季度共报告ADE数量为9 373 236份，唑来膦酸注射液为怀疑及合并用药的ADE报告共50 395份，其中密固达14 671份，择泰25 074份，10 650份报告未标注商品名。报告女性患者32 374份（占64.24%）、男性患者14 949份（占29.66%），3072份报告未注明性别。主要年龄范围为50～75岁。50 395份ADE报告中，严重的 ADE报告有22 074份（占43.80%），以“死亡”及“住院或住院时间延长” 为主（见表1）；ADE主要报告国家为美国，其次为日本和加拿大（见图1）；2004至2011年ADE报告数量呈逐渐递增趋势，2011年后报告数量呈下降趋势（见图2）。

图1 唑来膦酸相关ADE报告数量排名前8的国家Fig 1 Top 8 countries of reported ADE of zoledronic acid

图2 2004至2020年唑来膦酸相关ADE报告数量Fig 2 Number of reported ADEs of zoledronic acid from 2004 to 2020

表1 唑来膦酸相关ADE报告的基本信息
Tab 1 Primary information of reported ADE of zoledronic acid

类别唑来膦酸（密固达）唑来膦酸（择泰）唑来膦酸（未注明）合计份数占比/% 份数占比/% 份数占比/% 份数占比/%性别女性 12 497 85.18 13 410 53.48 6467 60.72 32 374 64.24男性 1573 10.72 10 203 40.69 3173 29.79 14 949 29.66未知 601 4.10 1461 5.83 1010 9.48 3072 6.10年龄/岁＜18 7 0.05 21 0.08 89 0.84 117 0.23 18～＜50 298 2.03 1413 5.64 579 5.44 2290 4.54 50～＜75 3327 22.68 8847 35.28 3596 33.77 15 770 31.29≥75 2337 15.93 2977 11.87 1590 14.93 6904 13.70缺失 8702 59.31 11 816 47.12 4796 45.03 25 314 50.23严重的ADE死亡 3755 25.59 4625 18.45 1692 15.89 10 072 19.99住院或住院时间延长 2674 18.23 4468 17.82 2018 18.95 9160 18.18危及生命 450 3.07 348 1.39 262 2.46 1060 2.10残疾 433 2.95 1077 4.30 272 2.55 1782 3.54

2.2 唑来膦酸注射液ADR信号挖掘结果

50 395份ADE报告中，经ROR法和PRR法共挖掘得到1995个ADR信号，主要集中在各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（占21.59%）、全身性疾病及给药部位各种反应（占18.04%）、胃肠系统疾病（占9.12%）、感染及侵染类疾病（占6.43%）等方面，其中密固达ADR信号在全身性疾病及给药部位各种反应（占28.40%）、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（占19.60%）、各类神经系统疾病（占11.02%）、各类损伤中毒及手术并发症（占7.83%）等方面占比较大，而择泰的 ADR 信号主要集中在各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（占23.67%）、全身性疾病及给药部位各种反应（占14.31%）、胃肠系统疾病（占9.36%）、感染及侵扰类疾病（占7.78%）等方面（见图3）。

图3 唑来膦酸ADR信号占比排名前10位的SOC分布Fig 3 Systems and organs involved in the top 10 ADR signals of zoledronic acid

2.3 唑来膦酸注射液报告主要累及系统的ADR信号

在排名前6的SOC中，频数最高的ADR信号（PTs）分别为骨坏死（频数8267）、死亡（频数5887）、恶心（频数1874）、骨髓炎（频数2030）、跌倒（频数1969）、贫血（频数1146），主要SOC中频数排名前10的PTs见表2。

表2 不同唑来膦酸主要SOC中频数排名前10的PTs
Tab 2 PTs of the top 10 in main SOC of zoledronic acid

注（Note）：为说明书中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

SOC ADR信号（PTs）频数 PRR χ2值（PRR）95%下限 SOC ADR信号ROR值（PTs）频数 PRR χ2 值（PRR）ROR值95%下限各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨髓炎* 2030 42.11 66 409.36 41.74颌骨骨坏死 5359 89.0631 5467.60 96.22 感染 1372 4.87 4129.48 4.71骨骼异常 2556 56.90 10 7433.91 57.24 感染性肺炎 1321 1.95 616.00 1.87关节痛 2448 3.18 3656.62 3.16 尿路感染* 651 1.94 292.75 1.80颌骨疼痛 2068 33.84 55 767.48 33.60 齿龈炎* 622 39.90 19 378.66 37.02背痛 1700 3.31 2722.74 3.23 排脓* 494 66.66 23 441.99 60.71骨痛 1696 13.21 17 903.72 12.97 牙脓肿* 459 17.64 6566.92 16.16肌痛 1558 3.72 3060.50 3.62 蜂窝织炎* 431 3.72 840.07 3.40肢体疼痛 1531 2.26 1078.22 2.19 鼻窦炎* 426 2.10 242.44 1.92下颌骨外露 984 403.63 12 4098.17 368.10 脓毒症* 400 1.66 102.59 1.50骨坏死 8267 103.59 53 9699.30 120.24 感染及侵染类疾病跌倒* 1969 2.71 2128.52 2.66疼痛 5612 4.26 14 035.48 4.54 损伤 1631 4.41 4222.80 4.30发热 2519 3.47 4401.82 3.45 股骨骨折 680 6.44 3018.98 6.03疲乏 2166 1.36 214.95 1.32 肋骨骨折 382 9.09 2615.42 8.25不适 1558 1.40 180.12 1.34 病理性骨折 363 36.08 10 334.58 32.46乏力 1548 1.92 683.47 1.85 骨折 358 7.15 1817.63 6.47身体状况恶化 1464 7.25 7618.89 7.06 髋部骨折 348 4.60 955.46 4.16延迟愈合* 1424 21.25 24 667.56 20.66 压缩性骨折 280 29.31 6587.04 25.97流感样疾病 1175 5.21 3898.77 5.01 牙折 277 11.00 2368.92 9.79寒战 937 3.95 2023.63 3.75 足部骨折 257 6.17 1073.98 5.47胃肠系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应死亡 5887 2.73 6662.40 2.88 各类损伤中毒及手术并发症贫血 1146 2.73 1243.17 2.61腹泻 1503 1.18 43.61 1.13 血红蛋白降低 815 3.72 1591.19 3.51呕吐 1428 1.35 132.20 1.29 血小板减少症 506 2.15 309.32 1.98牙病 819 14.02 9201.46 13.25 白细胞计数降低 494 2.24 334.99 2.06牙疼 810 21.94 14 462.46 20.70 中性粒细胞减少症 480 2.01 240.61 1.84便秘 771 1.88 316.84 1.76 血细胞容量减低 476 9.87 3598.14 9.08腹痛 648 1.29 41.01 1.19 红细胞计数下降 474 9.08 3246.15 8.35牙齿脱落 563 16.46 7500.45 15.26 淋巴结病* 409 5.30 1383.57 4.83吞咽困难 527 2.20 340.80 2.03 血小板计数降低 399 1.85 153.39 1.68口腔疼痛 527 11.10 4562.86 10.26 淋巴细胞计数降低* 283 7.14 1433.56 6.37恶心 1874 1.05 5.35 1.01 血液及淋巴系统疾病

2.4 唑来膦酸注射液主要及新的ADR信号

表3为唑来膦酸注射液报告总体频数及强度排名前20 的ADR信号，表4为密固达、择泰信号频数前20的 ADR信号，表5为密固达、择泰信号强度前20的ADR信号。将表中的ADR信号与密固达、择泰中国上市说明书作比较，去重后共得到37个未在说明书中出现的信号，涉及13个SOC。在这些新的ADR信号中，感染及侵染类疾病相关的信号最多，提示唑来膦酸与感染可能存在相关性。

表3 唑来膦酸报告频数及报告强度排名前20的ADR信号
Tab 3 Top 20 ADR signals of zoledronic acid of signal reports and signal strength

注（Note）：为说明书中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

排序报告频数信号强度ADR信号（PTs）频数 PRR值 χ2值（PRR） 95%CI下限（ROR） ADR信号（PTs）频数 PRR值 χ2值（PRR）95%CI下限（ROR）1 骨坏死 8267 103.59 539 699.30 120.24 下颌损伤切除 24 4439.89 4083.74 600.90 2 死亡 5887 2.73 6662.40 2.88 骨内血管瘤* 11 2034.95 1697.02 262.77 3 疼痛 5612 4.26 14 035.48 4.54 干骺端骨折 7 1294.97 974.57 159.34 4 颌骨骨坏死 5359 89.06 315 467.60 96.22 脓肿治疗* 13 1202.47 1922.87 271.41 5 焦虑 2571 3.23 3946.66 3.22 细菌组织标本鉴定* 4 739.98 451.14 82.71 6 拔牙 2566 111.09 174 973.44 111.32 阻塞性角化病* 4 739.98 451.14 82.71 7 骨骼异常 2556 56.90 107 433.91 57.24 骨显像 38 585.82 5184.29 306.34 8 发热 2519 3.47 4401.82 3.45 第一级死骨 664 520.50 90 150.20 454.51 9 关节痛 2448 3.18 3656.62 3.16 牙科治疗 185 482.03 24 496.50 367.94 10 疲乏 2166 1.36 214.95 1.32 下颌骨切除术 25 462.49 3158.00 222.23 11 颌骨疼痛 2068 33.84 55 767.48 33.60 巨细胞性齿龈瘤 5 462.49 531.96 89.73 12 骨髓炎* 2030 42.11 66 409.36 41.74 牙X射线 17 449.27 2088.25 186.37 13 跌倒* 1969 2.71 2128.52 2.66 鼻窦转移性癌 12 443.99 1431.73 156.45 14 恶心 1874 1.05 5.35 1.01 高压氧疗* 152 439.36 19 567.76 329.03 15 呼吸困难 1814 1.45 253.80 1.40 伤口清创术 306 438.83 39 511.32 359.33 16 背痛 1700 3.31 2722.74 3.23 良性肛门直肠肿瘤 7 431.66 777.06 111.63 17 骨痛 1696 13.21 17 903.72 12.97 骨清创术 421 403.54 53 013.89 343.10 18 损伤 1631 4.41 4222.80 4.30 下颌骨外露 985 402.25 124 089.35 366.92 19 头痛 1602 1.11 16.17 1.05 下颌骨假体使用者 8 369.99 861.55 111.43 20 肌痛 1558 1.40 180.12 1.34 佩-吉综合征* 8 369.99 861.55 111.43

表4 不同唑来膦酸报告频数排名前20的ADR信号
Tab 4 Top 20 ADR signals of zoledronic acid of signal reports

注（Note）：为说明书中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

排序密固达择泰ADR信号（PTs）频数 PRR值 χ2值（PRR） 95%CI下限（ROR） ADR信号（PTs）频数 PRR值 χ2值（PRR） 95%CI下限（ROR）1 死亡 2541 4.03 6019.02 4.47 骨坏死 7982 197.76 870 257.60 280.80 2 疼痛 1337 3.44 2357.08 3.48 颌骨骨坏死 3797 111.52 320 598.34 126.26 3 关节痛 1263 5.62 4818.98 5.71 疼痛 3670 5.57 13 905.95 6.13 4 发热 1148 5.39 4129.33 5.43 拔牙（牙齿前突） 2447 207.72 323 387.90 218.60 5 肌痛 924 7.55 5222.70 7.47 死亡 2404 2.23 1692.96 2.26 6 跌倒* 910 4.29 2311.02 4.21 焦虑 2389 6.04 10 036.49 6.30 7 头痛 872 2.07 492.42 1.99 骨骼异常 2358 103.33 187 236.30 108.67 8 流感样疾病 805 12.19 8143.15 11.96 骨髓炎* 1858 76.21 114 565.84 78.09 9 骨痛 765 19.77 13 242.57 19.32 颌骨疼痛 1586 50.17 67 410.86 50.68 10恶心 735 1.42 94.36 1.34 损伤 1533 8.33 9743.49 8.36 11 肢体疼痛 730 3.70 1443.71 3.56 延迟愈合* 1307 38.94 43 777.17 38.70 12 不适 635 1.96 302.66 1.85 身体状况恶化 1242 12.33 12 552.81 12.19 13 呕吐 547 1.78 188.68 1.66 感染* 1177 8.39 7524.26 8.25 14寒战 541 7.78 3168.33 7.38 疲乏 1044 1.32 82.81 1.25 15 疲乏 532 1.15 10.38 1.06 呼吸困难 1032 1.65 270.95 1.58 16 背痛 519 3.45 902.54 3.24 快感缺乏* 955 18.44 15 028.18 17.91 17乏力 508 2.16 317.59 2.01 背痛 906 3.53 1640.85 3.39 18 呼吸困难 497 1.36 47.80 1.25 畸形* 862 54.26 39 319.56 52.23 19头晕 460 1.33 39.02 1.23 贫血 858 4.10 2001.59 3.93 20 感觉异常 454 2.60 447.32 2.41 骨转移 858 67.73 2001.59 65.11

表5 不同唑来膦酸信号强度前20的 ADR信号检测结果
Tab 5 Top 20 ADR signals of zoledronic acid of signal strength

注（Note）：为说明书中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

排序密固达择泰ADR信号（PTs）频数PRR值 χ2值（PRR）95%CI下限（ROR） ADR信号（PTs）频数 PRR值χ2 值（PRR）95%CI下限（ROR）1 唾液分析异常* 3 382.74 494.92 91.48 下颌损伤切除 24 8947.74 8232.85 1211.55 2 螯合治疗* 3 239.21 358.59 63.47 骨内血管瘤* 11 4101.05 3422.69 529.67 3 骨髓炎引流* 4 196.28 454.12 64.01 脓肿治疗* 13 2423.35 3879.41 547.11 4 心脏瓣膜成形术* 3 127.58 217.21 36.94 阻塞性角化病* 4 1491.29 911.32 166.70 5 大肠吻合术* 4 94.50 245.90 33.07 巨细胞性齿龈瘤 5 932.06 1075.31 180.85 6 急性期反应 17 94.30 1286.96 56.72 放射性同位素扫描 39 908.76 10 024.54 508.57 7 牙X射线 3 91.13 161.67 27.18 鼻窦转移性癌 12 894.77 2892.91 315.35 8 血25-羟维生素D3升高* 3 79.74 143.16 24.01 高压氧疗* 152 885.45 39 526.74 665.04 9 尿钙降低* 5 77.79 272.75 30.75 良性肛门直肠肿瘤 7 869.92 1570.63 225.00 10 巩膜水肿 4 77.32 204.91 27.40 第一级死骨 629 865.33 163 269.38 769.33 11 获得性爪形趾* 6 75.05 328.67 32.22 骨清创术 421 813.26 107 107.85 697.23 12 脊髓性跛行* 5 70.88 250.22 28.14 下颌骨假体使用者 8 745.65 1741.99 224.59 13 夹板使用* 3 70.88 128.35 21.50 佩-吉综合征* 8 745.65 1741.99 224.59 14 慢性乳头状瘤皮炎* 5 67.86 240.26 27.00 骨修复术 61 710.69 14 631.26 464.37 15 血重金属含量升高* 3 61.73 112.67 18.87 牙槽成形术 41 694.81 9677.86 414.52 16 硬膜下积液* 3 54.68 100.30 16.82 血肌酐降低* 9 671.08 1917.36 224.96 17 骨折移位 13 51.83 553.18 29.47 胸壁手术* 13 605.84 2763.87 251.21 18 钙离子减少 7 49.61 265.85 23.00 面部和口腔X线检查异常 28 579.95 6107.21 321.11 19 眼周炎 8 45.97 287.64 22.44 外伤后骨质疏松症* 9 559.23 1788.41 199.11 20 尿白蛋白/肌酐比率升高 7 42.94 230.72 19.98 气管镜检查* 3 559.23 463.53 93.45

3 讨论

50 395份报告中，女性所占比例远高于男性，可能原因为骨质疏松症发病率中女性高于男性，王雨荷等关于原发性骨质疏松症危险因素的meta分析结果表明骨质疏松症女性患者是男性的6～8倍。年龄分布主要在50～75岁，可能与骨质疏松及肿瘤患者的好发人群主要为中老年人有关。唑来膦酸相关的ADR报告数量从2004年开始逐年增加，在2011年达到高峰，此后呈下降趋势，可能是随着该药上市后使用量的增大，其相关的ADR也逐年增加，相关人员对其ADR的关注程度及认知度逐年提升，之后通过对SOC相关ADR的及时识别及预防措施的使用，ADR报告数量下降。

3.1 ADR 发生的SOC特点

原研药物唑来膦酸注射液说明书中提及的ADR，如颌骨坏死、骨痛、肌痛、流感样症状等均出现在本次挖掘的ADR信号中。ADR信号主要涉及的SOC与说明书记录及用药警示信息基本一致，进一步证实了本研究的可信度。

3.2 新的信号及累及器官系统

在挖掘出的37个新的ADR信号中，有些阳性信号如跌倒、延迟愈合、高压氧疗、尿钙降低等虽然未被记载在药品说明书中，却是说明书已记录不良反应的具体表现形式。而尿路感染、血25-羟维生素D升高、快感缺乏等并未记载在说明书中，这些不良反应的发现可为临床合理用药及说明书更新提供参考。在新的ADR信号中，感染及侵染类疾病的PTs最多，包括尿路感染、骨髓炎、蜂窝织炎、牙脓肿等。说明书中仅有结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎等眼部感染的记录。国内外文献中有少量唑来膦酸引起感染的报道。刘燕报道了唑来膦酸致骨髓炎 4 例，指出近年来该类药物引起的药物相关性骨髓炎的不良事件有增多的趋势，应引起临床的重视。阳晓霞等报道了唑来膦酸相关眶周炎症 1 例，指出患者如在使用双磷酸盐期间已反复或者顽固出现眼部炎症时应立即终止使用。De等对使用双膦酸盐导致颌骨坏死并引起放线菌骨髓炎感染的病例进行了总结，指出当颌骨因外伤或牙周病而接触到口腔放线菌时，患者使用双膦酸盐发生放线菌骨髓炎感染的可能性较高。唑来膦酸引起感染的机制尚不明确，有文献推断可能为其引发T细胞介导的细胞因子释放触发免疫或毒性反应进而引起的炎症反应。唑来膦酸导致的血25-羟维生素D升高未见相关报道，原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）中提到维生素D不足会影响其他抗骨质疏松药物的疗效，对于饮食摄入不足的患者，使用唑来膦酸时需适当补充维生素D，然而本研究发现，唑来膦酸可能导致血25-羟维生素D升高，因此，在使用唑来膦酸的同时如合用维生素D，应注意监测血清中维生素D的水平，防止维生素D过高引起中毒。关于引起快感缺乏的ADR，提示在使用该类药物时可适当关注患者的情绪变化，但也不排除数据库本身的缺陷带来的误差，需要进一步的研究证实。

3.3 严重ADE

50 395份ADE报告中，严重的ADE占比较高，特别是死亡，可能与唑来膦酸的适应证有关。虽然密固达说明书中规定其用于骨质疏松的治疗，但在实际临床中也将其用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨骼损害的治疗。这些患者预期寿命普遍较短，在使用过程中容易出现与原发疾病有关的不良进展甚至死亡。因此患者结局并不一定与唑来膦酸注射液的使用存在直接的因果关系。

3.4 研究局限

本研究仍存在一定的局限性：未考虑药物相互作用及疾病本身对信号的影响；FAERS 数据库中 ADE 报告主要来源于美国，分析结果更加适用于美国的患者，由于人种、地域差异，其结果在中国可能存在一定偏差；FAERS数据库为自发呈报系统，数据库中部分ADR报告存在低报漏报、内容不完整等情况；PRR 法和 ROR 法挖掘到的结果只能表明药物与ADR信号有统计学关联，明确的因果关系还需要进一步研究和评估。