镍催化还原交叉偶联反应合成苯丙氨酸类衍生物

章 林, 刘 婷, 彭官敏, 徐振华, 刘益林*, 黎樱子, 吴思琦, 唐 石*

(1. 怀化学院 化学与材料工程学院,湖南 怀化 418000; 2. 吉首大学 化学化工学院,湖南 吉首 416000)

过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成化学中最为先进的合成方法之一,它极大地提高了化学家创造新物质的能力[1-2]。经典偶联反应通常是在亲核试剂与亲电试剂之间进行反应的,如Suzuki[3], Negishi[4-6]等。但是这些反应都需要提前制备有机金属试剂R—MX、有机硅试剂、或有机硼试剂等,苛刻的反应条件以及金属试剂较差的稳定性使其应用受到了很大的限制[7]。而还原交叉偶联这种新兴起的偶联反应是两种不同亲电体之间的交叉偶联反应,这种偶联策略可避免预先制备对空气和水气敏感的亲核试剂(如常见镁、锌试剂)。经过多年的发展,目前合成化学家已经能通过芳基卤化物与烷基卤化物以及相对廉价易得的镍催化剂的反应活性的细微差异来实现选择性的还原交叉偶联反应[8-11]。2016年,雷爱文课题组[9]报道了一种在Ir/Ni双金属催化的条件下,以三乙胺作为还原剂,未活化亲电试剂之间的直接交叉偶联反应,此反应底物范围广,且不需使用金属还原剂。2017年,Reisman课题组[10]报道了一种在镍催化下芳香碘(杂环)与仲苄基氯化物之间的不对称还原交叉偶联合成二芳烃的反应,该反应可适用于多种杂环偶联底物,各种底物均取得了优异的对映选择性。

苯丙氨基酸及其衍生物是一类高活性的有机合成分子,在食品、药物和化工等领域中都有着重要的应用,如用作HIV—I抑制剂,震荡麻痹症药物等(Chart 1)[12-14]。目前合成氨基酸衍生物的方法有很多,但是利用还原交叉偶联方法来进行构建的例子仍然相对较少[15-18]。

2014年,刘磊课题组[14]报到了一种镍催化还原交叉偶联反应来合成非天然L-氨基酸和D-氨基酸的新方法。最近,唐石课题组[20]报道了一种镍催化1,4-芳基迁移/芳基化实现β—溴氨基酸酯与芳基溴化物的远程交叉偶联反应,高效率,高立体选择性的合成一系列氨基酸衍生物。相对于上述的β-溴氨基酸酯,β—位OMs取代的氨基酸酯(以拟卤素OMs替换Br[18])可以通过丝氨酸或苏氨酸来制备,具有简单易得,结构稳定等优点。因此,我们探索了一种镍催化β—OMs取代的丝/苏氨酸酸酯与芳基溴还原交叉偶联反应。经过筛选,我们发现以NiBr2(dme)为催化剂,LiBr作为卤原子交换剂,锌粉为还原剂,丝/苏氨基酸磺酸酯与芳基溴顺利发生远程还原交叉偶联反应(Scheme 1)。此反应条件温和、且底物适用范围广,为苯丙氨酸类衍生物合成提供可选择的途径。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT5A型显微熔点仪;AVANCE 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Thermo Scientific Q Exactive型台式四级杆-轨道阱高分辨质谱仪。

丝氨酸磺酸酯参考文献[20]方法合成;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 3的合成(以3a为例)

在Schlenk管中依次加入2-(二苄基氨基)-3-((甲磺酰基)氧基)丙酸甲酯(1a)75.4 mg(0.2 mmol),对溴苯甲酸甲酯(2a)65.4 mg(0.3 mmol)为反应底物,NiBr2(dme)7.8 mg(1.0 mol/mol), Zn粉26.2 mg(0.4 mmol),MgCl238.1 mg(0.4 mmol), 4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶5.2 mg(0.024 mmol), 3-氨基吡啶13.2 mg(0.14 mmol), K3PO442.4 mg(0.2 mmol), LiBr 34.4 mg(0.4 mmol),加入2 mL DMA(N,N-二甲基乙酰胺)为溶剂,N2保护,搅拌下在35 ℃油浴锅中反应24 h。经TLC检验反应完全后,经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=15/1,V/V)纯化得目标产物3a,无色油状液体,收率48%。

4-(苄基(1-甲氧基-1-氧基-3-苯丙烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(3a)： 无色油状液体,收率48%,dr=4/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=16.4 Hz, 8.3 Hz, 2H), 7.30～7.12(m, 12H), 3.97～3.85(m, 5H), 3.75(s, 0.6H), 3.66～3.51(m, 4.4H), 3.22～3.15(m, 0.8H), 3.14～3.09(m, 0.2H), 3.04(dd,J=14.1 Hz, 8.7 Hz, 0.2H), 2.85(dd,J=13.0 Hz, 7.1 Hz, 0.8H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.9, 172.5, 166.9, 142.5, 138.9, 129.7, 129.5, 129.5, 128.9, 128.7, 128.4, 128.3, 128.2,127.1, 61.9, 58.7, 57.1, 54.5, 52.1, 52.1, 51.3, 50.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O2{[M+H]+}385.1911, found 385.1913。

Chart 1

Scheme 1

4-((苄基(1-甲氧基-1-氧基-3-苯丙烷-2-基)氨基)甲基)苯基4-甲氧基苯甲酸酯(3b)： 黄色油状液体,收率51%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.22(dd,J=12.5 Hz, 8.7 Hz, 2H), 7.39～7.21(m, 11H), 7.19～7.00(m, 5H), 4.02(d,J=13.8 Hz, 1H), 3.93(d,J=3.3 Hz, 4H), 3.80(d,J=5.3 Hz, 1H), 3.76～3.67(m, 3H), 3.62(dd,J=13.9 Hz, 11.7 Hz, 2H), 3.23(ddd,J=45.3 Hz, 13.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.10～2.80(m, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 173.4, 172.8, 165.0, 164.9, 164.0, 163.9, 150.3, 149.6, 139.2, 139.1, 135.7, 134.7, 132.4, 132.3, 130.4, 129.5, 129.3, 129.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.1, 127.0, 121.8, 121.5, 113.9, 113.9, 62.3, 58.6, 57.5, 55.6, 54.5, 52.0, 51.3, 50.3, 35.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H31NO5{[M+H]+}510.2275, found 510.2280。

2-(苄基(4-氟苄基)氨基)-3-苯丙酸甲酯(3c)： 黄色油状液体,收率43%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.43(d,J=7.0 Hz, 4H), 7.39～7.20(m, 10H), 3.95(dd,J=26.3 Hz, 13.9 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 1H), 3.70(d,J=5.0 Hz, 1H), 3.67(d,J=5.6 Hz, 1H), 3.65～3.60(m, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 139.2, 138.7, 130.8, 130.8, 129.8, 129.8, 128.9, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 128.2, 127.3, 127.0, 115.4, 115.2, 115.0, 114.8, 62.8, 58.6, 55.1, 54.5, 51.7, 42.1, 35.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H24NO2F{[M+H]+}377.1791, found 377.1825。

N-苄基-N-(4-氰基苯)苯丙氨酸甲酯(3d)： 无色油状液体,收率55%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.59～7.47(m, 2H), 7.40～7.19(m, 10H), 7.07(dd,J=6.5 Hz, 3.0 Hz, 2H), 3.99(dd,J=18.1 Hz, 14.4 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76～3.60(m, 3H), 3.18(dd,J=14.1 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.05(dd,J=14.1 Hz, 9.1 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.5, 145.3, 138.6, 137.9, 132.0, 129.5, 129.2, 128.8, 128.4, 128.4, 127.3, 126.6, 119.1, 110.7, 62.7, 54.8, 54.1, 51.4, 35.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O2{[M+H]+}385.1911, found 385.1913。

2-((3-氯苄基)(4-氰基苯)氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸甲酯(3e)： 黄色油状液体,收率40%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.13(d,J=8.4 Hz, 0.4H), 7.99～7.90(m, 2H), 7.69(d,J=8.4 Hz, 0.4H), 7.39～6.93(m, 9.2H), 3.97～3.90(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.76(s, 0.5H), 3.68(s, 2.5H), 3.62～3.48(m, 4H), 3.17(dt,J=14.3 Hz, 8.1 Hz, 1H), 3.02(dd,J=14.2 Hz, 9.2 Hz, 0.21H), 2.84(dd,J=13.0 Hz, 7.2 Hz, 0.8H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 172.2, 167.0, 166.8, 143.3, 142.1, 140.8, 134.2, 134.2, 130.2, 129.9, 129.7, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 127.4, 127.3, 126.9, 126.7, 62.0, 58.2, 57.3, 54.1, 52.3, 52.2, 52.1, 52.1, 51.5, 50.6, 35.8, 29.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H22Cl2N2O2{[M+H]+}452.1058, found 452.1062。

2-((4-(叔丁基)苄基)(4-氰基苯)氨基)-3-(4-(叔丁基)苯基)丙酸酯(3f)： 黄色油状液体,收率52%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.56(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.32(d,J=8.3 Hz, 4H), 7.24(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.0 Hz, 4H), 3.90(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.67(d,J=11.9 Hz, 2H), 3.50(d,J=13.5 Hz, 2H), 3.15～3.11(m, 1H), 2.96～2.91(m, 1H), 1.36(s, 18H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.5, 150.0, 143.0, 135.8, 132.1, 129.3, 128.6, 125.1, 111.1, 58.2, 56.8, 52.3, 50.7, 34.5, 31.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C33H41N2O2{[M+H]+}497.3163, found 497.3162。

2-(苄基(4-氰基苯)氨基)-3-苯己酸甲酯(3g)： 淡黄色固体,收率56%, m.p.123.4～124.3 ℃,dr>20/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.35～7.30(m, 3H), 7.25～7.23(m, 3H), 6.89～6.88(m, 6H), 3.94～3.90(m, 4H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.48(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.30(d,J=14.4 Hz, 1H), 3.21～3.16(m, 2H), 1.38～1.33(m, 2H), 1.10～1.04(m, 2H), 0.77(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 145.1, 141.3, 138.1, 131.8, 129.5, 129.2, 128.9, 128.1, 128.1, 127.3, 126.6, 110.7, 65.9, 53.9, 51.2, 45.2, 36.6, 29.7, 20.4, 13.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H31N2O2{[M+H]+}427.2380; found 427.2383。

4-(苄基((3S)-1-甲氧基-1-氧基-3-苯基丁烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(3h)： 无色油状液体,收率52%,dr=3/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:7.94～7.83(m, 2H), 7.46～7.06(m,12H), 4.09(d,J=13.9 Hz, 1H), 3.95(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.91～3.86(m, 4H), 3.82(dd,J=11.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.61(s, 1H), 3.46(s, 2H), 3.39～3.25(m, 2H), 1.33(d,J=6.9 Hz, 1H), 1.18～1.10(d,J=6.4 Hz,1H), 0.76(d,J=6.6 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 171.0, 167.0, 149.3, 139.4, 139.1, 139.1, 130.2, 129.8, 129.7, 129.1, 129.0, 128.9, 128. 1, 128.4, 128.1, 128.1, 127.8, 127.3, 127.2, 66.9, 56. 2, 54.8, 53.8, 52.1, 52.1, 52.0, 50.6, 39.3, 19.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H29NO4{[M+H]+}431.2097, found 431.2100。

2-(苄基(4-氰基苯)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(3i)： 白色油状液体,收率45%,rr=4/1,dr=2/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.51～7.08(m, 12H), 6.91～6.88(m, 2H), 4.07(d,J=13.9 Hz, 1H), 3.97(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.82(s, 2.4H), 3.80(s, 0.6H), 3.60(s, 0.6H), 3.50(s, 2.4H), 3.40(d,J=11.3 Hz, 1H), 3.35～3.22(m, 3H), 1.29(d,J=6.9 Hz, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.6, 170.8, 158.8, 149.6, 139.1, 132.2, 131.7, 130.8, 130.2, 130.0, 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 127.2, 118.9, 113.8, 113.5, 110.4, 66.5, 56.8, 55.3, 54.6, 54.5, 54.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H28N2O3{[M+H]+}428.2100， found 428.2105。

2 结果与讨论

2.1 反应条件的探索

以化合物1a与对溴苯甲酸甲酯2a的反应(Scheme 2)为模板反应筛选最佳反应条件,分别探讨了不同催化剂、配体、添加剂和溶剂等对反应的影响,结果如表1所示。首先,对反应催化剂进行一系列筛选,发现当NiBr2(dme)作为催化剂时,产率较好,达到42%(Entries 1～5)。接着对配体进行考察(Entries 6～9),结果表明,4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶(L3)的效果最佳。其次,在筛选吡啶类添加剂发现,当使用3-氨基吡啶4a作为吡啶添加剂的时候,得到了最高的反应产率48%(Entries 7, 10～12)。此外,我们发现溴、碘盐的添加剂对该反应有很大的影响,当在反应中添加LiBr时,得到了最高的反应产率48%(Entry 7)。而使用KI或者TBAI(四丁基碘化铵)时,或者不添加任何卤素盐类,反应非常不理想,产率小于10%(Entries 13～15),实验结果表明LiBr为该反应的最佳卤素盐添加剂。根据以前对β-溴氨基酸酯的偶联反应研究发现,我们推测这些LiBr的加入应该是现场发生底物OMs基团与Br-交换生成其烷基溴化物形成,从而有利于反应的进行[18]。最后,我们也进行了溶剂的筛选(Entries 16～17),实验结果表明DMA(N,N-二甲基乙酰胺)为该反应的最佳溶剂。综上所述,由以上实验可得出最佳反应条件为：丝氨酸甲基磺酸酯1a0.3 mmol,对溴苯甲酸甲酯2a0.2 mmol, 10 mol/mol的镍催化剂NiBr2(dme), 4,4-二甲基-2,2-联吡啶20 mol/mol, Zn粉2 equiv, MgCl22 equiv, LiBr 2 equiv, 3-氨基吡啶0.5 equiv, K3PO41 equiv, 2 mL DMA为溶剂,N2保护,于35 ℃反应24 h(Entry 7)。

Scheme 2

表1 反应条件优化

Scheme 3

2.2 反应底物范围

根据最佳反应条件,进一步探究了其反应底物的适用范围(Scheme 3)。首先,探索了芳基溴化物的底物范围,考察了不同的芳香族溴化物进行还原交叉偶联反应的情况。在优化条件下,2-(二苄基氨基)-3-((甲磺酰基)氧基)丙酸甲酯能与多种芳基溴化物(如酚酯)发生远程交叉偶联,以中等产率合成一系列苯丙氨酸的衍生物(3a～3d)。值得提出的是,对于带多手性碳中心的产物(3g和3h),具有良好的立体选择性,其非对映选择性率(dr)通常大于3/1,主要通过产物甲酯结构甲基的1H NMR单峰的裂峰情况来判定。其次,氮原子上连有一对芳环上带拉电子基团(3e)或者给电子基团(3f)的苄基也能与对溴苯腈顺利反应。氨基酸磺酸酯1上的一系列R1取代基,如n-Pr、 Me,在最佳反应条件下具有良好的耐受性,并提供了具有良好的非对映选择性的相应远程偶联产物(3g～3h);接着探究了N-原子上带一对不同苄基时的芳基的迁移竞争性问题(3i),结果发现氨基酸酯中与N-原子相连的两个芳基电子性能相差不大时,两个苄基的苯环都能发生迁移,但带有给电子基的MeOC6H4-迁移要优先于Ph,所以得到的产物是以带给电子基芳环迁移而生成的产物为主,区域选择率(rr)为4/1,主要通过产物苯环结构上的OMe的1HNMR裂峰情况来判定。但是,此优化反应条件对于带给电子基团的芳基溴反应效率低下,如对溴甲苯,对甲氧基溴苯,反应产率均小于10%(3j和3k),造成此情况的原因可能是在反应催化循环中,低价镍氧化插入富电子的芳基溴的碳-溴键比较困难。

Scheme 4

Scheme 5

图1 产物3e的单晶结构

2.3 产物3e的单晶衍射实验

在1H NMR 和13C NMR表征数据的基础上,为进一步确定目标产物的结构,我们选取了产物3e培养单晶,并做了X-单晶衍射表征。产物3e的单晶结构分析清楚地显示了目标产物3e立体空间结构与预想目标产物一致(图1),详见剑桥单晶数据库[19]。

2.4 反应机理探索

为了探究反应机理,设计并进行了一组控制试验(Scheme 4) 。控制实验结果显示在反应加入过量自由基清除剂TMEPO·,此偶联反应被严重抑制,此现象表明此反应可能经历了一个自由历程。

基于上述实验结果及前期机理研究[20]发现,此反应过程的可能反应机理如Scheme 5所示：氨基酸磺酸酯1a通过OMs/Br交换生成烷基溴(Int—I),在N配体存在下,通过锌粉的单电子还原过程,NiIIBr2(dme)被还原为NiILn物种,与烷基溴化合物(Int—I)通过单电子氧化过程生成烷基自由基(Int II)。然后发生C→C原子芳基迁移,同时伴随σ-络合物(Int III)的C(sp2)—C(sp3)键均裂(键离解能为72.9 kcal/mol),生成α-氨基烷基自由基(Int IV)。该自由基与其相邻的氮原子的存在p—p共轭效应而相对稳定。在另一侧交叉偶联催化循环中,首NiIIBr2(dme)还原通过锌的双电子还原将生成Ni0物种,然后对芳基溴进行氧化加成以生成ArNiⅡBr络合物。随后,α-氨基烷基自由基(Int IV)与ArNiIIBr氧化加合,形成NiIII络合物(Int V)。最后,此NiIII络合物还原消除,得到目标产物(3a)和NiⅡ—Ln络合物,参与下一个催化循环或通过锌粉还原为Ni0—Ln物种。

发展了一种镍催化氨基酸磺酸酯与芳基溴远程还原交叉偶联,高效的合成苯丙氨酸类衍生物的方法。此反应以NiBr2(dme)为催化剂,在N2保护下,多种氨基酸磺酸酯与芳基溴顺利发生远程还原交叉偶联反应,合成了一系列的苯丙氨酸类衍生物。该反应使用简单易得,结构稳定的丝氨酸磺酸酯作为偶联前体,且条件温和、清洁、高效,为具有潜在药用价值的苯丙氨酸类衍生物的合成提供新的参考。