四丁基氯化铵催化的硝基甲烷和硅基乙醛酸酯的串联反应

2022-03-21赵振国周雅楠韩满意

淮北师范大学学报(自然科学版) 2022年1期

赵振国，朱陈，，周雅楠，韩满意，①

（1.淮北龙溪生物科技有限公司，安徽淮北 235000；2.淮北师范大学化学与材料科学学院，安徽淮北 235000）

0 引言

烯醇硅醚是烯醇醚中氧原子上的基团被硅基取代所形成的一类有特殊性质的有机硅试剂［1-3］.因其性质活泼而广泛应用于各类有机化学反应，如烷基化反应、Mannich反应、羟醛缩合反应和Diels-Alder反应等［4］.作为有机合成中的重要中间体，烯醇硅醚在反应的专一性和立体选择性方面具有独特的优势，尤其适用于天然产物和药物分子中的关键中间产物合成［5-9］.近年来，烯醇硅醚化合物的制备被广泛关注.经典合成方法是通过金属烯醇化物与氯硅烷反应制备［10-12］，反应过程中需要使用强碱而且会有大量的副产物产生.除此之外，金属参与的催化反应是合成烯醇硅醚化合物的重要方法，如醛与重氮硅烷的铑催化反应，铱催化的乙烯基硅烷的甲硅烷基羰基化反应，钌或钴催化的苯乙酮与乙烯基硅烷的反应，以及铜催化的酰基硅烷的甲硅烷基迁移反应［13-19］.烯醇硅醚还可以在过渡金属催化下利用α，β-不饱和酮的1，4-氢化硅烷化反应获得［20］.在这些反应过程中均有一定的局限性，如反应需使用贵金属、副产物多等.因此，开发新型简洁高效的烯醇硅醚的合成方法是关注的重点.

本文采用四丁基氯化铵为催化剂，实现硝基烷烃和硅基乙醛酸酯的亲核加成/Brook重排/消除的串联反应，合成具有酯基结构的烯醇硅醚.与传统合成方法相比，该反应不仅避免贵金属参与，而且产物单一、收率高.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振谱仪（Bruker 400 MHz），高分辨质谱仪（Agilent Technologies 6540 UHD Accurate-Mass QTOF LC/MS）.所用试剂为市售分析纯，无须特殊处理，主要为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丙基溴化铵，四丁基碘化铵，四丁基四氟硼酸铵，四丁基高氯酸铵，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，硝基甲烷等.

1.2 烯醇硅醚的合成

室温下，向反应瓶中依次加入硅基乙醛酸酯（0.10 mmol）、硝基烷烃（0.12 mmol）和n-Bu4NCl（0.01 mmol），开动搅拌器后将CH2Cl2（1.0 mL）和Cs2CO3（0.12 mmol）依次加入反应瓶中.反应结束后，用20 mL水稀释反应瓶中的混合物，乙酸乙酯（25 mL）萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥除水，减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶色谱（石油醚/乙酸乙酯=100:1）进一步纯化得到烯醇硅醚产物.

2 结果与讨论

2.1 条件筛选

为实现烯醇硅醚简洁高效的合成，选择硝基甲烷（2）和硅基乙醛酸酯（1a）为模板反应底物.研究发现，以甲苯为溶剂，四丁基溴化铵（0.01 mmol）为催化剂，碳酸铯0.12 mmol为碱的条件下，反应12 h后以60%的收率得到烯醇硅醚（3a）目标产物（表1，项目1）.对照实验表明，无相转移催化剂，反应收率降低（表1，项目2）.接下来，筛选反应溶剂，如甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇和N，N-二甲基甲酰胺，结果表明，以二氯甲烷为反应溶剂收率达到84%（表1，项目3～9）.为进一步提高反应收率，进一步筛选反应助剂碱，研究表明，以碳酸铯为碱的条件下产率最高（表1，项目10～14）.催化剂是提高反应收率的关键因素之一，在考察系列相转移催化剂后，发现以四丁基氯化铵为催化剂，该反应以94%的产率得到目标产物，且反应时间较短（1 h）（表1，项目15～19）.随后的研究表明，将催化剂的使用量减少到5 mol%和1 mol%，反应收率略有降低（表1，项目20～21）.

表1 硝基甲烷（2）和硅基乙醛酸酯（1a）的串联反应a

2.2 硝基烷烃和硅基乙醛酸酯反应适用范围

在确定最佳的反应条件后，首先研究硅基乙醛酸酯的底物适用范围.研究发现，在硅基乙醛酸酯的苯环上含有卤素基团时，反应均能顺利发生（3b～3e）.值得注意的是，当硅基乙醛酸酯的苯环上含有2-溴取代基，反应仍能较好的完成（3e）.在硅基乙醛酸酯的苯环对位引入甲氧基后（3f），反应收率降低明显（59%）；与供电子基团甲氧基相比，当硅基乙醛酸酯的苯环对位引入吸电子基团硝基后（3g），反应收率显著增加（83%）.在硅基乙醛酸酯中引入环己烷结构的酯基时，反应仍能较好的发生（3h），产率为56%；当硅基乙醛酸酯中的硅基为小位阻的TES基团时（3i），反应产率高达94%.随后，研究亲核试剂的适用范围.以2-硝基丙烷为亲核试剂，顺利实现烯醇硅醚3j的合成，反应收率为67%.然而，硝基环己烷参与反应时未有目标产物（3k）生成，可能是因为硝基环己烷的位阻较大阻碍反应的进行.延长硝基烷烃碳链发现，虽然1-甲氧基-4-（2-硝基乙基）苯可以顺利实现烯醇硅醚3l合成，但通过核磁鉴定Z/E（顺/反）选择性不高.

注 a Reactions were performed with 1a（0.1 mmol），2（0.12 mmol），Cs2CO3（0.12 mmol），and n-Bu4NCl（0.01 mmol）in 1.0 mL of CH2Cl2 and stirred for the indicated time at rt.b Isolated yield after purification by column chromatography.

3 结论

作为有机合成中的重要中间体，烯醇硅醚的合成一直是关注的重点.实现在相转移反应条件下硝基烷烃和硅基乙醛酸酯的亲核加成/Brook重排/消除的串联反应，合成具有酯基结构的烯醇硅醚.与传统的合成方法相比，反应过程符合绿色化学的基本要求，避免贵金属的使用；反应收率高，副产物较少（该实验内容已申请专利，专利申请号为202110648204.6）.

4 实验数据

3a：benzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；94%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.388-7.322（m，5H），5.553（d，J=1.2 Hz，1H），5.204（s，2H），4.890（d，J=1.2 Hz，1H），0.938（s，9H），0.149（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.27，147.43，135.71，128.50，128.23，128.21，104.13，66.85，25.53，18.24，-4.98；HRMS（ESI）：calcd for［C16H24O3Si+Na］+：315.139 2；found：315.139 0.

3b：4-fluorobenzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；88%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.372-7.330（m，2H），7.072-7.014（m，2H），5.535（d，J=1.2 Hz，1H），5.158（s，2H），4.882（d，J=0.8 Hz，1H），0.929（s，9H），0.139（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.20，162.68（C-F，1JC-F=246 Hz），147.34，131.54（C-F，4JC-F=4 Hz），130.26（C-F，3JC-F=8 Hz），115.44（C-F，2JC-F=22 Hz），104.20，66.13，25.50，18.22，-5.00；HRMS（ESI）：calcd for［C16H23FO3Si+Na］+：333.129 8；found：333.129 9.

3c：4-chlorobenzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；69%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.347-7.294（m，4H），5.540（d，J=1.2 Hz，1H），5.15（s，2H），4.890（d，J=1.2 Hz，1H），0.935（s，9H）0.146（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.15，147.28，134.21，134.18，129.60，128.71，104.22，65.99，22.50，18.22，-4.98；HRMS（ESI）：calcd for［C16H23ClO3Si+Na］+：349.100 3；found：349.100 3.

3d：4-bromobenzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；65%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.500-7.479（m，2H），7.249（d，J=4.4 Hz，2H），5.539（d，J=0.6 Hz，1H），5.142（s，2H），4.891（d，J=0.6 Hz，1H），0.935（s，9H），0.146（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.15，147.24，134.70，131.68，129.88，122.31，104.27，66.02，25.50，18.21，-4.99；HRMS（ESI）：calcd for［C16H23BrO3Si+Na］+：393.049 8；found：393.049 6.

3e：2-bromobenzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；83%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.589-7.567（dd，J=0.8 Hz，8 Hz，1H），7.443-7.420（dd，J=1.2 Hz，7.6 Hz，1H），7.315（td，J=7.6 Hz，1H），7.194（td，J=7.6 Hz，1H），5.588（d，J=0.4 Hz，1H），5.287（s，2H），4.918（d，J=0.4 Hz，1H），0.941（s，9H），0.165（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.03，147.23，135.12，132.81，129.71，127.45，123.38，104.33，66.34，25.52，18.22，-4.97；HRMS（ESI）：calcd for［C16H23BrO3Si+Na］+：393.049 8；found：393.049 6.

3f：4-methoxybenzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；59%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.329-7.294（m，2H），6.902-6.866（m，2H），5.521（d，J=0.8 Hz，1H），5.133（s，2H），4.866（d，J=1.2 Hz，1H），3.811（s，1H），0.930（s，9H），0.136（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.33，159.66，147.50，130.10，127.84，113.88，104.06，66.68，55.27，25.52，18.23，-4.99；HRMS（ESI）：calcd for［C17H26O4Si+Na］+：345.149 8；found：345.149 6.

3g：4-nitrobenzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；83%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.238-8.211（m，2H），7.536（d，J=8.8 Hz，2H），5.579（d，J=1.2 Hz，1H），5.290（s，2H），4.929（d，J=1.2 Hz，1H），0.943（s，9H），0.162（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ163.95，147.77，146.99，142.95，128.35，123.78，104.48，65.30，25.49，18.21，-4.97；HRMS（ESI）：calcd for［C16H23NO5Si+Na］+：360.124 3；found：360.124 2.

3h：cyclohexyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）acrylate；56%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ5.499（d，J=0.8 Hz，1H），4.841（d，J=0.8 Hz，1H），1.905-1.864（m，2H），1.758-1.726（m，2H），1.571（s，1H），1.555-1.726（m，6H），0.956（s，9H）0.168（m，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ163.94，148.00，103.57，73.61，31.56，25.56，25.38，23.72，18.26，-4.95；HRMS（ESI）：calcd for［C15H28O3Si+Na］+：307.170 5；found：307.170 6.

3i：benzyl 2-（（triethylsilyl）oxy）acrylate；94%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.376-7.314（m，5H），5.537（d，J=0.8 Hz，1H），5.209（s，2H），4.888（d，J=0.8 Hz，1H），0.967（t，J=8 Hz，2H），0.729-0.670（dd，J=7.6 Hz，15.6 Hz，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.24，147.33，135.73，128.49，128.22，128.16，103.70，66.83，6.50，4.74；HRMS（ESI）：calcd for［C16H24O3Si+Na］+：315.139 2；found：315.139 0.

3j：benzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）-3-methylbut-2-enoate；67%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.41-7.30（m，5H），5.18（s，2H），2.01（s，3H），1.81（s，3H），0.91（s，9H），0.03（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ165.1，135.8，135.7，129.5，128.8，128.4，128.2，66.3，25.7，20.5，19.8，18.3，-4.4；HRMS（ESI）：calcd for［C18H28NO3Si+Na］+：343.170 5；found：343.170 2.

3l：benzyl 2-（（tert-butyldimethylsilyl）oxy）-4-（4-methoxyphenyl）but-2-enoate；84%yield；pale yellow oil；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.39-7.34（m，5H），7.12（dd，J=4，8 Hz，2H），6.84（dd，J=4，8 Hz，2H），6.21（t，J=8 Hz，0.5H），5.64（t，J=8 Hz，0.5H），5.22（d，J=20 Hz，2H），3.79（s，3H），3.77（d，J=8 Hz，1H），3.50（d，J=8 Hz，1H），0.98（s，5H），0.89（s，4H），0.19（s，3H），0.08（s，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ164.6，158.1，157.9，140.5，140.3，135.6，135.5，131.6，128.3，124.3，121.9，113.9，66.7，66.6，55.2，32.2，31.1，25.8，25.5，18.6，18.1，-4.2，-4.9；HRMS（ESI）：calcd for［C24H32O4Si+Na］+：435.196 8；found：435.196 7.