乌司他丁治疗新生儿坏死性小肠结肠炎的疗效观察

李少宁，王 义，唐小晶，田家豪，周熙惠

(1.西安交通大学第一附属医院新生儿科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学部基础医学院，陕西 西安 710049；3.西安市儿童医院新生儿重症医学科，陕西 西安 710003)

坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是一种严重威胁新生儿生命的常见胃肠道疾病，总体病死率20%～30%，约半数存活者存在远期并发症[1]。早期发现和积极治疗可改善该病的临床结局，但目前关于NEC的早期治疗仍停留在内科保守治疗，且积极的内科治疗不能避免仍有30%～50%的患儿需要进一步手术[2]。炎症反应在NEC的发生发展过程中发挥着重要作用，在肠黏膜的屏障功能被破坏和肠腔内存在食物残渣的情况下，细菌在肠腔和肠壁繁殖并产生大量炎症介质，引起肠壁损伤、坏死甚至穿孔，进一步引发全身炎症反应综合征[3]。乌司他丁是一种单链多肽糖蛋白，具有广泛的酶抑制作用，还具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、抑制炎性细胞的活化及炎症因子的表达、清除氧自由基的作用[4]。应用乌司他丁能有效提高血清抑炎因子白介素10(interleukin-10，IL-10)水平，减少促炎因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、白介素8(interleukin-8，IL-8)的产生与释放，从而抑制机体过度的炎症反应，减轻组织损伤，降低患者的病死率[5]。动物实验发现乌司他丁应用于NEC的小鼠模型可以减轻小鼠肠道病理损害，减轻炎症反应[6]。但国内鲜有乌司他丁治疗NEC的临床报道，故本研究旨在探讨乌司他丁临床治疗NEC的有效性及安全性。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2016年8月至2020年1月于西安市儿童医院新生儿重症医学科诊断为Ⅰ级及Ⅱ级NEC的150例患儿为研究对象，其中进行常规内科治疗者为对照组(n=75)，在常规内科治疗基础上加用乌司他丁治疗者为观察组(n=75)。纳入标准：符合《实用新生儿学(第四版)》新生儿坏死性小肠结肠炎诊断及分级标准[7]。排除标准：①先天性发育畸形；②遗传代谢病；③家属不同意参与者。本研究经医院伦理委员会审批通过，并获得患儿母亲签署的知情同意书。

1.2治疗方法

对照组患儿接受常规内科治疗，包括早期禁食、抗感染治疗、血流动力学监测下的液体疗法以维持血糖及内环境的稳定，后期肠内/肠外个体化营养支持治疗；观察组患儿在常规内科治疗的基础上，每次使用乌司他丁10 000U/kg，静脉滴注，3次/日，持续治疗2周[8]。

1.3观察指标

观察对照组及观察组患儿治疗48h后腹胀、血便、肠鸣音等临床表现是否改善；对比两组患儿治疗前及治疗48h后炎症指标变化，包括IL-6、IL-8、降钙素原(procalcitonin，PCT)的水平变化；对比两组患儿治疗48h后凝血功能变化，包括凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、D-二聚体的水平变化；对比两组患儿治疗48h后影像学改变，包括腹部彩超及腹部X线，其中腹部超声异常包括肠壁增厚、肠壁回声增强、肠蠕动降低、肠壁积气、门脉积气；腹部X线异常包括肠道扩张、肠梗阻、肠壁积气、门脉积气、腹水。同时对比两组治疗期间有无不良反应，包括白细胞减少、肝功能受损、注射局部发红或皮疹；以住院期间患儿死亡、是否需要外科手术、住院时间、禁食时间作为评估住院结局的指标。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组一般情况比较

两组患儿在性别、胎龄、出生体重、发病日龄、NEC分级、母孕期疾病、胎盘/脐带病变、宫内窘迫方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 基线资料比较Table 1 Comparison of baseline

2.2乌司他丁对NEC患儿临床症状的影响

与治疗前相比，观察组治疗48h后腹胀、血便、肠鸣音减弱的比例均降低(χ2值分别为10.440、4.478、7.038，P<0.05)；与对照组同期相比，观察组治疗48h后腹胀、血便、肠鸣音减弱的比例也降低(χ2值分别为12.698、7.352、5.441，P<0.05)，见表2。

表2 乌司他丁对NEC患儿临床症状的影响[n(%)]Table 2 Effect of ulinastatin on clinical symptoms in children with NEC[n(%)]

2.3乌司他丁对NEC患儿实验室检验及影像学检查结果的影响

治疗前两组患儿的炎症指标(IL-6、IL-8、PCT)水平、凝血功能(PT、APTT、D-二聚体)、超声异常及腹部X线异常情况差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组同期相比，观察组治疗48h后IL-6、IL-8、PCT均降低(t值分别为2.490、2.841、2.572，P<0.05)；与治疗前相比，观察组治疗48h后PT、APTT均降低，D-二聚体上升(t值分别为2.053、5.458、2.270，P<0.05)，与对照组同期相比，观察组治疗48h后PT、APTT、D-二聚体均降低(t值分别为4.156、7.170、1.985，P<0.05)；与治疗前及对照组同期相比，观察组治疗48h后超声及腹部X线异常患儿的比例均降低(χ2值分别为3.973、8.667、3.972、6.700，P<0.05)，见表3。

表3 乌司他丁对NEC患儿实验室检验及影像学检查结果的影响Table 3 Effect of ulinastatin on laboratory and imaging results in children with

2.4乌司他丁治疗NEC的不良反应观察

两组出现白细胞减少、肝功能受损、注射局部发红或皮疹的比例差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5乌司他丁对NEC患儿住院结局的影响

观察组死亡比例、手术治疗比例、住院时间、禁食时间均低于对照组，差异均有统计学意义(t/χ2值分别为2.014、1.964、3.031、2.058，P<0.05)，见表5。

表5 乌司他丁对NEC患儿住院结局的影响Table 5 Effect of ulinastatin on hospitalized outcomes of children with

3讨论

本研究通过回顾性比较乌司他丁治疗NEC的有效性及安全性，发现乌司他丁治疗NEC 48h后可减轻腹胀、血便、肠鸣音减弱的临床症状；治疗48h后可降低炎症指标、改善凝血功能、降低影像学检查异常比例，且能改善患儿住院结局，安全性较好。

3.1乌司他丁对炎症因子的抑制作用

NEC的发病机制仍不明确，目前认为90%的早产儿NEC是由于肠道功能不成熟、菌群紊乱、宿主过度炎症反应等多因素共同所致[9]。越来越多的研究证实，过度炎症免疫反应是NEC发生发展的重要环节。据报道，NEC早产儿的细胞因子水平升高，包括IL-6、IL-8等的升高，与疾病严重程度相关[10]。乌司他丁是从人尿中提取的一种单链多肽糖蛋白，具有广泛的酶抑制作用，能抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶、弹性蛋白酶、巯基酶、纤溶酶等的活性，抑制溶酶体酶的释放、抑制炎症介质的产生[4]。在NEC动物模型中，已证实乌司他丁可以减轻小鼠肠道病理损害，抑制肠道细胞凋亡，降低包括IL-1β、IL-6、TNF-a在内的炎症因子水平[6]。本研究中观察组治疗48h后显著降低IL-6、IL-8、PCT的水平，而对照组治疗48h后炎症指标仍继续上升，提示乌司他丁可降低NEC患儿炎症指标水平。目前乌司他丁对炎症因子的抑制作用在体外已得到充分证实[5,11]，进一步的临床研究也发现联合乌司他丁能够减轻脓毒症患者炎症因子水平[12]。

3.2乌司他丁对凝血功能的改善作用

除了抑制炎症反应之外，乌司他丁还能从多个途径阻断弥漫性凝血功能障碍的发展，改善凝血功能，其作用机制可能与乌司他丁对血管内皮细胞的保护作用有关[13-14]。Shin等[15]的动物实验发现乌司他丁可通过减少TNF-α表达以及降低过氧化物酶活性，改善心肌缺血再灌注损伤小鼠模型的心功能及梗死面积。临床上，合并弥漫性凝血功能障碍的重症患儿，应用乌司他丁治疗后，可显著改善各凝血指标，缓解出血、休克等临床症状，提高抢救的成功率[14]。李岳谦等[16]的研究显示乌司他丁治疗重症患儿的凝血功能均优于对照组。本研究中，乌司他丁治疗48h后PT、APTT较治疗前显著缩短，与以上研究报道结果相似。早产NEC患儿病情进展快，常合并败血症、感染性休克继而出现凝血功能紊乱，乌司他丁对NEC患儿预后和临床症状的缓解可能部分归因于其对凝血功能的改善。

3.3乌司他丁治疗NEC的不良反应观察及预后改善作用

乌司他丁的不良反应包括白细胞减少、肝功能受损、注射局部发红或皮疹等，目前主要用于成人胰腺炎、急性循环衰竭的辅助治疗，在儿童中多应用于川崎病有效性的研究，而少见其安全性的报道[17]。本研究中未见其有增加白细胞减少、肝功能受损、注射局部发红或皮疹发生的风险，仍需进一步扩大样本量证实。另外，本研究表明乌司他丁可缩短NEC患儿住院时间、禁食时间，与其他研究报道乌司他丁可缩短急性心力衰竭患者无创通气时间、住院时间[18]及可加快重症感染性休克患者退热速度、缩短抗感染治疗时间[19]的结果相类似。

综上，本研究显示乌司他丁可能通过抑制炎症反应、改善微循环，提高NEC的疗效及预后，且具有较好的安全性。本研究虽为回顾性研究，但样本量相对较少，存在一定的局限性；且为单中心研究，尚需多中心的随机对照试验以评估乌司他丁对新生儿坏死性小肠结肠炎的治疗作用。