经验性抗生素治疗时间与低出生体重婴儿发生不良事件的相关性

杨 敏，谢集建

(湖北省十堰市太和医院儿童医疗中心二病区，湖北 十堰 442000)

新生儿败血症(neonatal sepsis)是威胁新生儿生命健康的重要疾病，特别是低出生体重早产儿是新生儿中早发型败血症(early-onset sepsis,EOS)发病最重要的危险因素，胎龄越小、出生体重越低，其发病风险越大[1]。调查显示出生体重>2 500g的新生儿中EOS发病率为0.57‰，出生体重1 500～2 500g的新生儿中EOS发病率则为1.38‰，出生体重<1 500g的极低出生体重儿发病率则高达10.96‰[2]。在诊断EOS上，血培养是金标准，然而其检测结果较慢(一般至少需要两天时间)、敏感度低(国外研究发现疑似EOS中血培养阳性率仅4%左右[3])，特别是低出生体重儿取血量的限制，导致敏感度更低。多数的疑似EOS患儿在治疗时接受经验性抗生素治疗，若血培养结果未显示任何病原菌生长则在抗生素使用36～48h内停用，但是具体实践过程中仍存在50%以上的新生儿继续使用抗生素5天甚至7天(考虑这可能与临床医生不信任血培养结果有关)[4-5]。在抗生素使用方面，对于真正被感染的婴儿，抗生素可以挽救生命，但是过度使用可促进机体产生耐药性，诱发真菌感染或医院获得性感染。关于抗生素使用时间与新生儿预后的关系及使用多长时间能够增加不良事件风险国内研究较少，为此我院对近年来115例低出生体重新生儿进行了一项回顾性研究，报告如下。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2017年1月至2019年6月湖北省十堰市太和医院新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)收治的未经血培养证实的115例低出生体重且疑似新生儿早发型败血症患儿为研究对象，按照经验性抗生素治疗时间分为A组(2～4天，n=57)和B组(5～7天，n=58)；按照不良事件发生情况分为不良事件组(n=29)和对照组(n=86)。纳入标准：①出生体重<2 500g；②具有发热、体温不稳、反应差、Apgar评分低、呼吸窘迫等新生儿败血症临床表现中的一种或多种；③细菌培养阴性；④均接受经验性抗生素治疗(方案为美洛西林舒巴坦和/或三代头孢)，治疗时间≤7天。排除标准：①出生后24h内死亡患儿；②先天性严重异常疾病患儿；③健康新生儿。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2研究方法

一般资料收集：①新生儿情况：出生体重、出生孕周、性别、分娩方式、1min Apgar评分、5min Apgar评分、出生后12h内简易新生儿危重评分Ⅱ(score for neonatal acute physiology with perinatal extension-Ⅱ，SNAP-Ⅱ)、产房复苏与否及复苏方式(气管插管、无创正压通气、正性肌力药物、胸部按压、肺表面活性物质使用)，其中SNAP-Ⅱ评分内容包括平均血压、体温、pH值、惊厥、尿量、体重1 000g以下、小于胎龄儿、1min/5min Apgar共9项[6]；②母体因素：产前糖皮质激素使用、高血压/子痫、妊娠期糖尿病、产前抗生素使用比例、胎膜早破>24h比例、绒毛膜羊膜炎情况；③收集所有患儿经验性抗生素使用时间。不良事件结局情况：出院前死亡、严重神经系统损伤、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、医院获得性感染等。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组患儿的一般资料比较

A组患儿出生体重、出生孕周及新生儿5min Apgar评分>6分比例高于B组，差异具有统计学意义(t/χ2值分别为4.067、4.932、6.219，P<0.05)，其他资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general information of the infants between the two groups

2.2两组患儿不良事件发生情况比较

A组患儿不良事件(死亡、严重神经系统损伤、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、医院获得性感染)总发生率低于B组，差异具有统计学意义(χ2=5.323，P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿不良事件发生情况比较[n(%)]Table 2 Comparison of incidences of adverse events in the infants between the two groups[n(%)]

2.3影响患儿发生不良事件的单因素分析

不良事件组患儿抗生素使用时间、胎膜早破>24h发生率、SNAP-Ⅱ评分高于对照组，5min Apgar评分、出生体重、出生孕周低于对照组，差异具有统计学意义(t/χ2值分别为7.107、4.352、3.161、25.648、6.445、3.555，P<0.05)，见表3。

表3 不良事件组与对照组一般资料比较Table 3 Comparison of general informationof the infants between the adverse events group and the control

2.4影响患儿发生不良事件的多因素分析

将表3中存在差异的相关因素进行赋值，见表4。多因素Logistic回归分析结果显示，抗生素使用时间5～7天、胎膜早破时间>24h、5min Apgar评分≤6分是影响低出生体重患儿不良事件的危险因素(OR值分别为24.226、24.961、77.054，P<0.05)，出生体重较高是影响患儿不良事件的保护性因素(OR=0.995，P<0.05)，见表5。

表4 相关指标赋值表Table 4 Assignments for related indexes

表5 影响患儿发生不良事件的Logistic回归分析Table 5 Results of logistic regression analysis of influencing factors for adverse events of the infants

3讨论

3.1新生儿抗生素使用情况

临床实践表明，新生儿特别是早产儿一旦出现感染迹象需要及时收集各种标本完善细菌培养，针对性的进行抗生素治疗[7]。由于细菌培养往往需要等待48h甚至更长时间，且早产儿(大部分为低出生体重儿)受到取血量的限制，血培养阳性率较低[8]。临床上对于血培养阴性但是临床表现提示感染迹象的患儿往往需要早期给予经验性抗生素治疗。特别是疑似新生儿败血症患儿，无论是EOS还是晚发败血症，各大指南均推荐一旦怀疑败血症应立即使用经验性抗生素治疗48h，而后根据血培养结果调整抗生素种类和使用时间，疑似EOS如在2～3日内排除诊断则必须停用抗生素(这说明业内专家已经意识到长期应用抗生素所带来的风险)[9]。新生儿出生后前7天是一个较为危险的时期，这期间任何不当治疗措施对于新生儿后期发育均会产生相应的不良后果，那么观察疑似EOS患儿7天内抗生素使用时间对预后的影响将对于指导临床实践具有重要意义。

3.2新生儿败血症与抗生素使用时间的关系

国外研究显示，出生后1周内经验性抗生素使用时间>5天与患者不良预后如晚期败血症、坏死性小肠结肠炎及死亡相关[10]。由于氨基糖苷类抗生素不能被用于6岁以下患儿，所以对于疑似EOS的患儿国内多使用三代头孢菌素+氨苄西林抗感染治疗。国内最新的新生儿败血症诊断和治疗专家共识指出，三代头孢较氨基糖苷类抗生素在引起患儿死亡、坏死性小肠结肠炎、神经系统损伤及医源性感染方面风险更高，所以尽可能的缩短治疗时间对于预防不良事件的发生具有益处[11]。本研究中115例患儿中经验性抗生素使用时间为2～7天，根据业内相关研究结果取5天为界值分组后显示，A组患儿的出生体重、出生孕周更大，5min Apgar评分更高，且不良事件发生率较低，这进一步证实了业内关于新生儿经验性抗生素相关研究的报道[12]。还有研究显示，出生后第一周抗生素持续使用时间≥48h和气管内抽吸出培养物中的耐药菌数量存在相关性[13]。一项关于研究906名极低出生体重儿的报告显示，出生后前两周，每增加一天抗生素治疗，将会增加14.57%的支气管肺发育不良的风险[14]。

3.3低出生体重新生儿发生不良事件的相关影响因素及与抗生素使用时间的关系

关于经验性抗生素治疗时间与疑似EOS的低出生体重儿发生不良事件风险的关联在国内尚未发现报道。本研究重点分析了发生不良事件患儿和未出现不良事件患儿的临床资料，对其中存在差异的相关资料进行了多因素分析，结果显示，出生1周内抗生素使用时间超过5天、分娩时胎膜早破时间>24h、出生后5min Apgar评分低于6分是患儿预后不良的独立危险因素，而出生体重越大(非巨大儿)则发生不良事件风险程度越低。分析上述因素与极低体重新生儿预后的相关性，其可能的机制如下：①胎膜早破常常伴随着早产，79%的EOS患儿母亲有胎膜早破≥18h的病史，而胎膜早破≥24h则被业内认为是发生宫内感染和新生儿羊水吸入综合征的独立危险因素[15]。胎膜早破的母体羊膜腔微生物检出率是胎膜完整的母体羊膜腔微生物检出率的2.3倍，这也就增加了胎儿出生后感染的概率，增加了预后不良的风险。②早产和低出生体重一直以来是EOS最重要的危险因素，前文讲到，出生体重>2 500g、1 500～2 500g、<1 500g的新生儿中EOS发病率分别为0.57‰、1.38‰、10.96‰，而临床医生可能是考虑到这一因素的缘故增加了抗生素使用时间。③研究表明，在个体水平上，围产期或产后使用抗生素与微生物菌落被破坏有关，肠道菌群的改变通过调节系统炎症，在多种新生儿疾病发生中起着至关重要的作用[16]。广谱抗生素特别是第三代头孢菌素的长期使用与多抗性生物定植的风险增加有关，而多抗性生物定植可能成为随后血液感染或真菌感染的来源。另外，据报道，生命早期反复接触抗生素特别是广谱抗生素与后期发生喘息、婴儿绞痛及重大神经发育障碍有关[17-18]。临床医生常常面临抗生素过度使用与使用时间不足的问题，本研究为他们提供了一个客观依据。

综上所述，出生后细菌培养阴性的低出生体重儿使用经验性抗生素治疗的时间与发生严重不良后果相关，在临床实践中应减少经验性使用抗生素时间。本研究为单中心小样本回顾性研究，后期需要大样本前瞻性研究进一步论证。