6～18个月全面性发育迟缓婴幼儿的脑皮层发育状况研究

李倩云，张泽栋，孙惠苗

全面性发育迟缓(global developmental delay，GDD)为神经发育障碍性疾病，是指婴幼儿运动、语言或认知中有2项或2项以上标志性的发育指标/里程碑(如坐、站、走和语言等)没有达到相应年龄段应有的水平，其发病率在3%左右，5%～10%的正常儿童在发育早期出现过全面性发育迟缓[1]。临床采用0～6岁儿童神经心理发育量表(儿心量表)来进行评估，且具有良好的实际应用价值[2-3]。若错过了早期诊治，全面性发育迟缓可能进一步发展为智力障碍、脑瘫及孤独症谱系障碍等[4]。

出生后的前两年是人类大脑结构及功能发育的重要时期，研究表明，许多神经发育异常和精神疾病是这一阶段的大脑发育异常所致[5]。皮层厚度是皮质结构发育指标的重要组成部分，皮层厚度异常在神经发育障碍中常见，包括双相情感障碍[6]、精神分裂症[7]，自闭症[8]和注意力缺陷/多动障碍[9]。Shaw等[10]利用磁共振三维T1加权成像(3D-T1WI)技术对正常儿童和青少年智力与皮层厚度相关性的纵向研究发现，在儿童早期，智力和皮层厚度呈负相关，而随着年龄的增长，两者逐渐呈正相关。

本研究对全面性发育迟缓患儿及正常发育婴幼儿的皮层厚度进行定量比较，分析存在差异的脑区，并将其与相应的评分进行相关性分析，发现与疾病相关的脑结构变化，进一步揭示全面性发育迟缓发病的潜在病理生理机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月—2022年3月在山西省儿童医院接受3D-T1WI MRI检查的婴幼儿27例作为患儿组，年龄6.1～17.1(11.98±3.34)个月，其中，男16例，女11例，有1例患儿体重不在标准差范围内，1例患儿头围不在标准差范围内。选取2020年9月—2021年8月在本院因热性惊厥等入院且需排除脑部异常病变的接受3D-T1WI MRI检查的正常发育婴幼儿66名作为对照组，年龄6.6～17.8(13.33±3.28)个月，其中，男37名，女29名，对照组婴幼儿体重、头围均在标准差范围内。患儿组和对照组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有幼儿在镇静情况下完成检查。本研究经医院伦理委员会批准(批准文号：IRB-KY-2019-001)，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 患儿组纳入标准：临床参照《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-Ⅴ)中全面性发育迟缓的诊断标准[11]确诊为全面性发育迟缓患儿；儿童神经心理发育量表中发育商≤69分且5个能区中大运动、精细动作以及语言能区检查结果<85分，即运动合并语言发育落后；既往无神经营养因子药物治疗史；图像质量较好，能够获得准确的数据。排除标准：婴幼儿精神分裂症、强迫症、孤独症谱系障碍、阿斯伯格综合征等。对照组纳入标准：足月顺产；无家族精神疾病或神经病史；经临床及影像学检测无颅内占位或先天性疾病；经儿童神经心理发育量表测试运动和认知正常者。

1.3 检查方法

1.3.1 患儿组3D-T1WI数据采集 采用5%水合氯醛按1 mL/kg灌肠，佩戴听力保护装置，待熟睡后扫描。采用美国GE DISCOVERY MR750W 3.0 T磁共振仪，头部矩阵线圈。①常规MRI。T1加权序列(T1WI)：重复时间(TR) 1 750 ms，回波时间(TE) 27.3 ms；T2加权序列(T2WI)：TR 5 231 ms，TE 128.7 ms；T2液体衰减反转回复序列(T2-FLAIR)：TR 7 800 ms，TE 89 ms，反转时间(TI) 2 400 ms，所有序列的视野(FOV) 200 mm×200 mm，矩阵256 ×256 ，层厚/层间距5.0 mm/1.2 mm，激励次数2。②3D-T1WI序列：TR 7.7 ms，TE 2.8 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256，层厚/层间距1.0 mm/0.0 mm，激励次数1。

1.3.2 对照组3D-T1WI数据采集 采用5%水合氯醛按1 mL/kg灌肠，佩戴听力保护装置，待熟睡后扫描。采用荷兰飞利浦Ingenia 3.0 T磁共振仪，头部矩阵线圈。①常规MRI。T2WI：TR 2 651 ms，TE 105 ms，T2-FLAIR：TR 7 800 ms，TE 89 ms，TI 2 300 ms，所有序列FOV 180×180 mm，矩阵200×200 ，层厚/层间距4.0 mm/0.5 mm，激励次数2。②3D-T1WI序列：TR 600 ms，TE 27 ms，FOV 250 mm×250 mm，矩阵250×250，层间距/层厚：-0.55 mm/1.1 mm，激励次数1。

1.4 数据处理 采用Infant FreeSurfer软件[12]对所有3D-T1WI磁共振影像数据的三维大脑皮层表面进行重建，包括图像强度矫正，头颅剥离、脑组织分割，左右脑剖分大脑皮层的内表面与外表面的重建等主要步骤。在完成了皮层重建之后，根据FreeSurfer脑区分隔模版[13]，左右大脑半球分别被分为33个脑区，并最终计算出两组受试者各脑区的平均大脑皮层厚度。

2 结 果

2.1 两组左侧大脑半球不同脑区皮层厚度比较 患儿组左侧大脑半球额中回、中央后回、额下回三角部等25个脑区皮层厚度均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而两组左侧岛叶、内侧眶额及前扣带回皮层厚度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组左侧大脑半球不同脑区皮层厚度比较 单位：mm

2.2 两组右侧大脑半球不同脑区皮层厚度比较 患儿组右侧大脑半球在除外外侧眶额、岛叶、内侧眶额及前扣带回的其余24个脑区皮层厚度均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组右侧大脑半球不同脑区皮层厚度比较 单位：mm

2.3 皮层厚度存在差异的脑区与儿童神经心理发育量表评分的相关性分析 分别对两组差异脑区皮层厚度与儿童神经心理发育量表评分进行相关性分析，结果显示，左侧额下回眶部皮层厚度与语言能区评分呈负相关，左侧舌状回皮层厚度与大运动能区评分呈正相关。详见表3。

表3 两组受试者差异脑区皮层厚度与儿童神经心理发育量表评分的相关性分析

3 讨 论

研究表明，人类大脑皮层是高度折叠的神经元片，其厚度在1.0～4.5 mm变化，总体平均厚度约为2.5 mm[14]。本研究中，患儿组、对照组双侧大脑半球的皮层厚度基本在此范围内。鉴于婴幼儿脑发育是一个动态演变过程，遵循一定的发育轨迹。相比正常发育婴幼儿，全面性发育迟缓患儿在多个脑区皮层厚度与对照组存在差异且未达到相应各项发育指标。由此推测，全面性发育迟缓患儿皮层发育进程出现异常，导致较正常发育婴幼儿出现各发育指标延迟。因此，本研究对照正常发育婴幼儿，从脑区皮层厚度有统计学差异的结果中与儿童神经心理发育量表评分进行相关性分析，由于全面性发育迟缓有向智力障碍、脑瘫及孤独症谱系障碍等转变的趋势[4]，本研究也将结合相关疾病对全面性发育迟缓可能的神经发育障碍机制进行探讨。

本研究结果表明，患儿组的左侧大脑半球25个脑区的皮层厚度较对照组高，对于右侧大脑半球，患儿组的皮层厚度有24个脑区较对照组高。Wang等[15]研究表明，在出生后的前2年，整个大脑皮层的平均皮层厚度发展遵循“倒U型”轨迹，皮层厚度在第1年动态增加，而在第2年发生细微变化。其中，第2年皮层厚度下降较快的区域包括外侧颞叶、岛叶和前额叶、内侧眶额叶和扣带皮质。本研究结果中，双侧岛叶、双侧前扣带回及双侧内侧眶额区域患儿组与对照组并没有表现出皮层厚度的差异，表明相同区域发育进程一致。Lyall等[16]研究表明，初级听觉皮层区域(颞横回和颞上回)、涉及言语和语言发展的区域及更高阶的关联区域，如额下回、内侧额上回等，皮层厚度增长较快，而感觉运动区如中央前后回皮层厚度较低且增长速度较慢。还有研究表明，智商降低与额叶皮质增厚和颞顶叶变薄有关[17]。对比本研究结果，患儿组在双侧颞横回、左侧颞上回以及双侧额下回后部、双侧额下回三角部区域的皮层厚度较对照组偏高，可能与突触的增殖分化失调或细胞迁移等脑皮层发育过程发生异常有关[18]，进而导致相应脑区的功能障碍。

本研究结果表明，在双侧大脑半球，额上回、额中回、额下回及后扣带回的皮层厚度较对照组增加。在Van等[19]关于自闭症的研究中也发现，孤独症谱系障碍患儿的双侧额叶、眶额部和后扣带回区域皮层厚度较对照组增加，而自闭症病人的大脑过度生长是2～4岁儿童一致的发现之一，这种异常在出生时不存在，但在9～18个月龄时出现[20]。而在关于脑瘫的皮层厚度研究表明，脑损伤造成的脑瘫会导致皮层厚度减低，尤其是在运动和视觉皮层区域[21]。这或许说明了相比于脑瘫，全面性发育迟缓患儿在运动与认知控制障碍方面的病理生理机制与孤独症谱系障碍更为相似，造成相应维度的发育落后。

Adolphs[22]认为高级感觉皮层区域(如梭状回和颞上沟)参与详细的感知处理。在Zilbovicius等[23]对于孤独症谱系障碍的研究中也表明，颞上沟是社会知觉的主要参与区域。本研究结果表明，双侧颞叶、颞上沟及梭状回皮层厚度增加，可能造成社会知觉的障碍。

由于本研究选取的全面性发育迟缓患儿存在运动合并语言发育落后，对于上述存在差异的脑区，本研究依次进行了与大动作、精细动作及语言3个项目的相关性分析，结果表明，左侧额下回眶部皮层厚度与语言能区评分呈负相关，左侧舌状回皮层厚度与大运动能区评分呈正相关，其余双侧大脑半球的差异脑区与3项评分无相关性。研究表明，额下回眶部参与语义网络的灵活性及思维创造性过程[24]；另有关于这一脑区的功能性研究表明，额下回眶部参与言语中的音高和时长信息加工[25]。本研究中言语发育落后患儿以发单个字或者不能正确喊出“爸爸”“妈妈”等为主要表现，表明这一区域皮层厚度异常影响了言语发育。

舌状回参与了视觉通路的形成[26]，且已有研究表明，执行控制功能与发散思维存在紧密的联系，而与视觉记忆和视觉表象有关系的舌回在二者中发挥中介作用[27]。并且内侧枕叶包括舌回在内，受到眼睛及肢体运动刺激而激活，在运动想象中不做反应[28]。这表明运动发育落后可能会导致舌回区域激活受限，导致这一区域皮层厚度发育异常。

综上所述，本研究结果表明，与正常发育婴幼儿相比，全面性发育迟缓婴幼儿在双侧大脑的多个脑区表现出皮层厚度偏高。其中，左侧额下回眶部皮层厚度与语言能区评分呈负相关，左侧舌状回皮层厚度与大运动能区评分呈正相关。但由于本研究样本量有限，没有依据病因和年龄进一步分组，导致最终结果只能是一个总体间的差异。另外，前期的相关研究中针对机器型号的差异做了同质化分析，发现两组受试者只在一个脑区表现出与之前不一致的结果且统计差异并不显著，可以认为机器型号不同产生的差异基本可以忽略。然而，尚需大样本量、优化同个扫描设备数据的研究进行进一步探讨。