基于数据挖掘探讨中药治疗高血压伴焦虑、抑郁状态的用药规律

郝鹏乐，于 瑞，王琳梓，包 宇，刘子贤，朱正望，卫靖靖，乔利杰，彭广操，李 彬，朱明军

高血压是临床常见的循环系统疾病，患病人数逐年增多，我国18岁以上的高血压人数已经超过2.45亿人[1]，该病临床预后不佳且并发症较多，对病人造成极大的心理负担，导致病人处于焦虑或抑郁状态。研究显示，在我国医院心内科门诊，约14.27%的病人处于焦虑或抑郁状态，其中，高血压病人的情绪障碍发生率处于较高水平，为68.4%[2-3]。高血压一方面直接导致病人处于焦虑或抑郁状态，另一方面这种情绪状态又是高血压的重要危险因素之一[4-5]。目前，西医治疗焦虑、抑郁状态多采用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物，虽可改善病人症状，但存在副作用较多且停药后反跳现象严重等不足[6]。

高血压伴焦虑、抑郁状态属中医“眩晕”“脏躁”“郁证”“癫狂”及“百合病”诸病范畴，中医认为此病是由于先天不足与后天情志所致，病位在肝、脾、肾，病因为肝热、脾虚、肾虚[7-8]。中药治疗高血压伴焦虑、抑郁状态疗效确切，依从性较好，且可短期发挥疗效，停药后不易复发[9]。目前，高血压伴焦虑、抑郁状态的中医研究较多，但关于此病中医具体用药无明确的用药规律与标准，故本研究运用数据挖掘方法分析高血压伴焦虑、抑郁状态的中药用药规律，为治疗该类疾病提供新的方法与思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以“高血压”“焦虑抑郁状态”“焦虑”“抑郁”“中医”“中药”等为检索词，检索中国知网、万方、维普等中文数据库，检索时间为自建库至2022年3月。

1.2 纳入标准 诊断为高血压伴有焦虑、抑郁状态；中药汤药、颗粒剂及中成药有明确药物组成且效果明确。

1.3 排除标准 中药注射液；单味中药干预；非中药干预；中药汤剂无明确药物说明及剂量；综述类及非特殊医案；动物实验及会议论文；重复文献研究；无法获取全文的文献等。

1.4 数据处理 将纳入文献中的中药录入Excel软件，根据《中华人民共和国药典一部》[10]、《中华本草》[11]、《中药大辞典》[12]进行名称规范、功效及性味归经处理，如“丹皮”规范为“牡丹皮”，“绿萼梅”规范为“梅花”，“山芋肉”规范为“山茱萸”，“微寒”规范为“寒”；相同药物的不同炮制方法按照炮制后的名称进行规范。

1.5 统计学处理 采用Rstudio、R version 4.1.3、Excel等软件对药物进行关联规则、系统聚类分析等，探讨该类疾病组方的配伍规律。

2 结 果

2.1 文献及药物筛选结果 检索获得相关文献1 217篇，剔除重复及不符合纳入标准等文献后共获得文献99篇，涉及中药方101首及中药170味，使用频次1 237次，其中高频中药31味(单次使用频率>15次)，见表1。所有药物共分为17类，频率较高的是补虚药(345次，占27.89%)、安神药(177次，占14.31%)、清热药(136次，占10.99%)、平肝息风药(131次，占10.59%)，详见图1。四气频数共1 228次，其中较多的是寒(413次，占33.63%)、温(334次，占27.20%)与平(333次，占27.12%)；五味共1 936次，其中较多的是甘(688次，占35.53%)、苦(506次，占26.14%)；归经共3 314次，以肝经(767次，占23.14%)、心经(520次，占15.69%)居多，详见图2。

表1 治疗高血压伴焦虑、抑郁状态高频中药统计(使用频次>15次)

图1 治疗高血压伴焦虑、抑郁状态中药分类情况

图2 治疗高血压伴焦虑、抑郁状态中药四气、五味及归经情况

2.2 关联规则分析及可视化网络 将纳入方剂中的高频中药采用Rstudio进行关联规则分析及可视化网络图展示，运用Apriori函数挖掘潜在的药物组合，设置支持度>20%、置信度>60%、提升度>1，获得药物组合19组，其中两味药对13组、3味药对6组，详见表2、表3及图3。

表2 两味药对组合

表3 3味药对组合

图3 常用药对网络图

2.3 高频药物聚类分析及树状图 使用Rstudio对高频药物进行聚类分析并进行分类，获得6类新药组，详见表4及图4。

表4 高频药物聚类分析结果

3 讨 论

中医学认为高血压伴焦虑、抑郁状态是虚实夹杂之证，《内经》首述：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”，说明情志与五脏之间关系密切，“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”“邪在心，则病心痛，喜悲，时眩仆”，言眩晕与郁证病因病机，《景岳全书》载：“无虚不能作眩”，《四圣心源》述：“癫病者，安静而多悲恐，肺肾之气旺也。狂病者，躁动而多喜怒，肝心之气旺也”，彭子益于“圆运动”中讲“气降则悲，气降则哭”，故虚实兼杂可致此病[13-16]。

本研究通过对101首中药方剂进行分析后发现，对于高血压伴焦虑、抑郁状态疾病的治疗使用最多的中药种类是补虚药、安神药、清热药及平肝息风药，四气频数最多的是寒、温与平；五味最多的是甘、苦；归经以肝经、心经居多。本研究对高血压伴焦虑、抑郁状态的治疗与目前已总结的对于该病的认识有相同之处，补虚药、安神药、清热药及平肝息风药诸药合用，或补其虚或安其神或清其热或平其肝盛。失眠是焦虑、抑郁状态病人的主要合并症状，安神药不仅可直接安抚其焦虑、抑郁状态，而且可以帮助其睡眠，减少焦虑、抑郁发生时长[17]。“热者寒之”，对其眩晕伴焦虑、抑郁上热之症，以寒苦之药折之火热，“虚者补之”，对其上下虚之症，以甘温药补其虚，平性药物有着遇寒则寒、遇热则热的双向奇特作用，现代药理研究表明平性药物有镇痛、镇静及解毒安神的功效，对于该病虚实寒热错杂情况有着较好疗效，其次平性药物多以补药为主，更加适合本病治疗[18-19]。黄元御等[20-21]认为人身之气呈一圆周，肾、肝、脾主人身左部生发之气，心、肺主人身右部沉降之气，左升右降而成气机之升降出入，“癫病责肺肾气旺，狂病责肝心气旺，气降则悲”，肝木如若疏泄太过会有头晕、耳鸣等，心火过盛不能沉降则有上热之焦虑、心悸等，肝木疏泄太过则要归咎于肾水虚不能封藏，心火盛则有肺金不足不能携心火下潜，这与本研究药物归经以肝、心为主，种类以补虚药最多相契合。

对高频药物统计发现，柴胡、茯苓、当归、白芍、栀子等药使用次数最多。柴胡辛、苦，微寒，入肝、胆、肺经，不止可以生发，疏泄肝气，且有上行头目消眩晕，入胆经沉降助泻心火功效，研究表明，柴胡可通过调节代谢谱和肠道微生物群改善抑郁样行为，乙酰胆碱酯酶与单胺氧化酶A可能是柴胡治疗焦虑药理谱中的核心靶基因[22-24]；茯苓甘淡渗湿宁心，现代药理表明其可以通过减少谷氨酸含量与加强γ-氨基丁酸A型受体α1亚单位(GABAARα1)表达，发挥抗焦虑作用[25]；当归甘、辛、温，入肝经，善补肝血而达木气，药理试验表明，当归多糖对于焦虑及抑郁状态均有改善作用，并且当归有较好的降压作用，对于心肌细胞也有保护作用[26-29]；白芍，同当归善补肝血，酸性兼有收敛肝胆浮越热气，苦寒直折肝胆热，有研究显示不同剂量的白芍对于高血压、抑郁有明显改善作用，且可以减缓交感神经的过度兴奋[30-31]；栀子苦寒入心经可除心中烦热，如《伤寒论》中栀子豉汤“心中懊恼”，从而缓解焦虑症状，同时栀子单药亦可通过多通路发挥降压、抗抑郁、抗焦虑功效[32-34]。

本研究通过关联规则获得药物组合19组，与统计的高频药物具有一致性，提升度较高的药物组合有天麻-钩藤，石决明-栀子，当归、茯苓-白术，柴胡、当归-白芍。其中当归、茯苓-白术提升度最高，柴胡、当归、白芍、茯苓、白术这几味药是名方逍遥散的重要组成部分，有疏肝健脾、养血调经的功效，此方是治疗高血压与焦虑、抑郁状态的常用方，有研究表明柴胡与白芍联合对于改善抑郁状态有较好作用，其作用机制可能与氧化应激反应、神经可塑性、免疫反应和神经保护作用有关[35-38]。天麻、钩藤、石决明与栀子是天麻钩藤饮的重要组成，有平肝补肾活血之功效，天麻钩藤饮可调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统与内皮素-一氧化氮系统来实现降压作用，且对于高血压伴焦虑、抑郁的治疗也有较好的疗效[39-40]。

聚类分析获得6类新药组，1类：茯苓，本研究显示单药茯苓对高血压伴焦虑、抑郁状态有治疗作用[41]，其抗抑郁作用机制可能与神经元细胞的促进及NLRP3炎性小体信号通路的调节有关，抗焦虑机制与谷氨酸脱羧酶、谷氨酰胺合成酶等有关[42-43]。高血压与焦虑、抑郁是相互联系的危险因素，缓解焦虑、抑郁状态对于血压水平也有一定的调节作用，该药临床较适用于伴有水饮者[44]。2类：酸枣仁、栀子、石决明、白术、薄荷、远志、生姜、党参、黄连、合欢花、香附、黄芪，全方共奏益气养血、清热解郁安神功效，临床可用于气郁伴气虚、郁热所致的高血压伴焦虑、抑郁状态。3类：当归、柴胡、白芍，这3味药的关联分析得出药对一致，临床可用于气郁血虚所致的高血压伴焦虑、抑郁状态。4类：首乌藤、黄芩、牛膝、甘草、钩藤、天麻，除甘草外余药均为天麻钩藤饮的组成，黄元御言甘草“交媾精神之妙药”，可立中州而善通心肾以安精神，叶天士谓其又可清热，“主五脏六腑寒热邪气也”，临床此方可用于肝阳上亢所致的高血压伴焦虑、抑郁状态。5类：炙甘草、川芎、郁金，炙甘草与川芎是柴胡疏肝散的重要组成，加郁金增其解郁活血功效，川芎善提清气，可使清升浊降而脑安，况川芎与郁金单药均对焦虑、抑郁有治疗作用[45-46]，故该方适于气郁兼有血瘀所致此病者。6类：龙骨、牡蛎、牡丹皮、茯神、夏枯草、合欢皮，龙骨、牡蛎重镇安神，又加茯神养心安神，丹皮解郁行瘀泻热，枯草清泻肝火，合欢皮解郁安神活血，临床可用于肝火上炎而心神不宁者。上述6类新药组有经典名方，又有根据病者患病不同偏重而成的新方，辨证论治可见一斑。

4 小 结

本研究通过对高血压伴焦虑、抑郁状态的中药方剂进行数据挖掘以及理论分析，得出了治疗该病的常用药物有柴胡、茯苓、当归、白芍、钩藤、栀子等，核心药对有当归、茯苓-白术，天麻-钩藤等，核心方剂为逍遥散与天麻钩藤饮，治疗大法为解郁安神，对于伴水饮者，伴气虚、郁热者，伴血虚者，伴血瘀者，或肝阳上亢者均予以辨证施治，可为中医药临床治疗高血压伴焦虑、抑郁状态提供一定思路与方法。因中成药亦为中医药不可或缺的一部分[47]，故本研究纳入文献有部分中成药类临床数据，研究具有一定局限性，本病的中医证型、用药剂量、临床症状等的规律未得到体现，有待进一步的数据挖掘得以展示。