急性脑出血患者外周血CXCL12、TSP-1、D-D动态变化及与病情进展、近期预后的关系

郭 再，张芳芳，冯芬兰，罗 乐

急性脑出血(ACH)是由于非外伤性脑实质自发出血引起的脑部血流循环障碍，继而出现以脑部症状与神经功能缺损为主要特征的一种疾病[1]。大部分脑出血是由于高血压病患者小动脉硬化破裂引起，是中老年人常见的急性脑血管病变，具有较高的致死率及致残率[2]。CXC趋化因子配体12(CXCL12)属趋化因子蛋白家族，对淋巴细胞具有强烈的趋化作用，与脑血管炎症存在一定关联[3]。当机体凝血功能异常时，血小板反应蛋白-1(TSP-1)水平升高，彭形等[4]研究发现其在机体炎症反应、凝血功能异常导致血小板聚集与外伤修复中发生作用。当机体凝血功能异常时D-二聚体(D-D)升高[5]。当ACH患者发病时出血部位存在炎症反应，机体凝血功能异常，推测可能对血清CXCL12、TSP-1、D-D水平产生一定影响。基于此，本研究分析ACH患者血清CXCL12、TSP-1、D-D动态变化及与疾病进展、近期预后的关系，现报告如下。

1 资料及方法

1.1一般资料 选取我院2018年1月—2019年10月收治的84例ACH作为研究组，入选标准：符合ACH诊断标准[6]，均为基底核区出血；发病24 h内入院；对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并恶性肿瘤或肿瘤晚期患者；合并严重肝肾功能损伤者；存在严重神经功能障碍者；妊娠期或哺乳期妇女；合并全身感染或严重自身免疫性疾病者。选取同时期来我院体检的健康者50例作为对照组。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 根据格拉斯哥昏迷评分量表(GCS)评分[7]评分将研究组分为轻度亚组44例(GCS评分>12分)、中度亚组27例(GCS评分9～12分)、重度亚组(GCS评分3～8分)13例。以改良mRS评分[8]评估研究组治疗4周后预后，根据结果将其又分为预后良好亚组和预后较差亚组，其中改良mRS评分≤2分为预后良好、改良mRS评分>2分为预后较差。比较对照组体检时与研究组各亚组入院1、4、7、11、14 d血清CXCL12、TSP-1及D-D水平，分析血清CXCL12、TSP-1、D-D水平与ACH患者疾病进展的相关性及对患者近期预后的预测效能。

1.3检测方法 研究组入院后1、4、7、11、14 d分别抽取空腹静脉血5 ml，对照组来院体检时抽取空腹静脉血5 ml，置于肝素抗凝试管内，离心(3000 r/min)10 min，分离血清后-80 ℃冷冻待测。使用酶联免疫吸附试验检测血清CXCL12、TSP-1及D-D水平。

2 结果

2.1血清CXCL12水平比较 对照组血清CXCL12水平低于轻度亚组、中度亚组、重度亚组(P<0.05)，且相同时间CXCL12水平轻度亚组<中度亚组<重度亚组(P<0.05)，见表1。

表1 不同病情程度急性脑出血患者和体检健康者血清CXC趋化因子配体12水平比较

2.2血清TSP-1水平比较 对照组TSP-1水平低于轻度亚组、中度亚组、重度亚组(P<0.05)，且相同时间TSP-1水平轻度亚组<中度亚组<重度亚组(P<0.05)，见表2。

表2 不同病情程度急性脑出血患者和体检健康者血清血小板反应蛋白-1水平比较

2.3血清D-D水平比较 对照组D-D水平低于轻度亚组、中度亚组、重度亚组(P<0.05)，且相同时间D-D水平轻度亚组<中度亚组<重度亚组(P<0.05)，见表3。

表3 不同病情程度急性脑出血患者和体检健康者血清D-二聚体水平比较

2.4血清CXCL12、TSP-1、D-D水平与GCS评分的相关性分析 急性脑出血患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平均与GCS评分呈正相关(P<0.01)，见表4。

表4 急性脑出血患者血清CXCL12、TSP-1、D-D水平与GCS评分的相关性分析

2.5不同预后患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平变化 预后良好亚组血清CXCL12、TSP-1、D-D水平均低于预后较差亚组(P<0.01)，见表5。

表5 不同预后急性脑出血患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平变化

2.6血清CXCL12、TSP-1及D-D水平对患者近期预后的预测效能分析 ROC曲线分析结果显示，当血清CXCL12>3.44 ng/ml时对ACH患者不良预后的预测效能最高，曲线下面积为0.881，95%CI为0.792，0.942，敏感度为93.88%，特异度为80.00%，约登指数为0.739；当TSP-1>165.54 ng/ml时对ACH患者不良预后的预测效能较高，曲线下面积为0.873，95%CI为0.783，0.936，敏感度为89.80%，特异度为80.00%，约登指数为0.698；当D-D>3.77 mg/L时对ACH患者不良预后的预测效能较高，曲线下面积为0.834，95%CI为0.737，0.906，敏感度为81.63%，特异度为82.86%，约登指数为0.645。见图1。

图1 血清CXCL12、TSP-1及D-D水平预测ACH患者近期预后的ROC曲线

3 讨论

血清CXCL12是小分子细胞因子，是由4个保守的半胱氨酸残基形成的2对双硫键而构成的趋化因子，对淋巴细胞具有强烈的趋化作用。CXCL12最初发现于小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中，后经曾义等[9]研究发现其生物学功能广泛，参与机体炎症反应、免疫细胞归巢、癌转移、胚胎发育等过程。CXCL12作为细胞趋化因子，对不同靶细胞具有趋化效应，可诱导不同免疫细胞定向运动。ACH患者因局部出血导致机体发生炎症反应继而出现高反应性免疫状态，使得CXCL12升高。

TSP-1是一类细胞外基质糖蛋白，SANTIAGO-SIM等[10]研究发现，TSP-1可通过抑制人体基质金属蛋白酶生成参与血管功能调节。TSP-1在机体炎症反应中发挥重要作用，ACH患者由于脑部血管破裂易出现血-脑屏障损伤，破裂部位出现炎症反应，导致TSP-1水平升高。D-D是纤维蛋白单体经活化因子作用后水解产生的特异性降解产物，主要来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，也是特异性纤溶标志物，可有效反映纤维蛋白溶解率，当机体出血后凝血功能激活，出现血液高凝状态及纤溶活动，继而导致机体D-D水平升高[11]。

本研究发现，研究组血清CXCL12、TSP-1及D-D水平均高于正常人，且在疾病发展过程中逐渐升高，并在得到有效治疗后逐渐降低，说明血清CXCL12、TSP-1及D-D水平与疾病进展相关，且上述因子水平与GCS评分呈正相关，与王广益等[12]研究结论一致，说明上述因子参与了ACH的发病过程，且与患者病情进展密切相关。另外本研究发现，预后良好患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平均低于预后较差患者，且通过ROC曲线分析得知当血清CXCL12>3.44 ng/ml、TSP-1>165.54 ng/ml、D-D>3.77 mg/L时对ACH患者预后有着较高的预测效能，其中以CXCL12的预测效能最高。分析可能原因为，ACH发病后CXCL12释放增多，通过诱导炎性及免疫因子聚集于大脑缺血部分，加重局部组织损伤及缺血区炎症反应，造成血-脑屏障破坏，进而影响患者预后。

综上，ACH患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平随疾病加重逐渐升高，疾病得到控制后逐渐降低，且与疾病进展呈正相关，并对疾病近期预后有一定的预测效能，可一定程度指导临床治疗。