血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1在脑胶质瘤中的表达及诊断效能分析

任聪聪，张立涛，康进生，康 林，王晴雪，赵 静

脑胶质瘤为发生于神经外胚层细胞的常见颅内恶性肿瘤，发病率、致死率较高，尤其是高级别脑胶质瘤，由于侵袭性较强，术后复发率高，患者生存期较短，预后欠佳[1-2]。目前，脑胶质瘤的临床诊断多依靠CT和MRI等影像学检查，但确诊仍需依靠立体定向穿刺活检或手术切除组织病理学诊断，但上述检查均为有创检测，易受到操作人员、检测部位及患者意愿等多方面影响，因此寻找简易、无创、准确、可重复的检测方法具有重要价值和意义。近年来，血清肿瘤标志物在实体瘤筛查、临床诊断、病理分级、预后评估等方面广泛应用，如血清癌抗原、癌胚抗原、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)等在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等多种肿瘤中均有一定的诊断效能[3]。故寻找对脑胶质瘤具有诊断效能的肿瘤标志物成为众多学者的研究方向。但由于器官特异性，不同肿瘤标志物在肿瘤诊断中的效能差异较大，单项检测诊断效能并不高。本研究回顾性分析2018年3月—2021年3月我院收治的经病理检查确诊的脑胶质瘤64例临床资料，分析血清NSE、癌抗原15-3(CA15-3)、S100钙结合蛋白B(S100B)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)表达水平，旨在探讨上述指标联合检测对脑胶质瘤的诊断效能。

1 资料与方法

1.1临床资料 本组64例(脑胶质瘤组)中男33例，女31例；年龄20～76(59.28±10.21)岁；体质量指数(BMI)21～24(22.17±1.23)kg/m2；WHO肿瘤病理分级[4]：低级别(Ⅰ级、Ⅱ级)35例，高级别(Ⅲ级、Ⅳ级)29例。纳入标准：符合《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》[5]中相关诊断标准；首次发病；未接受放化疗等治疗；无或未患有影响血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平的相关因素及相关疾病。排除标准：临床资料欠缺；多发脑肿瘤；存在其他脏器原发性恶性肿瘤；伴血液系统、肝肾功能、骨髓功能异常者；合并精神疾病，无法配合检查者；合并脑梗死、脑出血、感染性疾病者；中途退出研究者。另选择同期于我院行颅脑外伤手术者70例作为对照组，男37例，女33例；年龄20～75(60.19±9.27)岁；BMI为20～23(21.01±1.72)kg/m2。2组性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2观察指标 检测2组血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表达水平，并分析其在不同病理分级脑胶质瘤患者中的表达情况；比较血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1单一检测与联合检测对脑胶质瘤的诊断效能。

1.3检测方法 抽取纳入研究者晨起空腹静脉血5 ml，离心取上清保存待测。采用电化学发光法检测NSE、CA15-3水平，采用ELISA法检测S100B和IGF-1水平，操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表达水平比较 脑胶质瘤组血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表达水平均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 脑胶质瘤和行颅脑外伤手术患者血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表达水平比较

2.2不同病理分级脑胶质瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表达水平比较 高级别脑胶质瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表达水平均高于低级别脑胶质瘤患者(P<0.05)。见表2。

表2 不同病理分级脑胶质瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表达水平比较

2.3血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1对脑胶质瘤的诊断效能分析 ROC曲线分析显示，血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1单项检测对脑胶质瘤的诊断效能均较高，但四者联合检测的曲线下面积(AUC)、敏感度和特异度均高于单一检测(P<0.05)。见表3。

表3 血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1对脑胶质瘤的诊断效能分析

2.4相关性分析 脑胶质瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平与脑胶质瘤病理分级均呈正相关(r=0.398、0.421、0.401、0.435，P<0.05)。

3 讨论

脑胶质瘤为最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，主要表现为颅内压升高、认知功能障碍等，还可引起多种神经功能障碍，严重影响患者生活质量[6-9]。有研究报道，脑胶质瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的30%以上，占中枢神经系统恶性肿瘤的80%以上[10]。虽然目前该病发生机制尚不清楚,但是可以确定有多种因子共同参与了该病的发生发展。脑胶质瘤呈浸润性生长，可侵犯邻近脑组织，同时周围常伴随大范围组织水肿，引起炎症和代谢紊乱，进一步加重脑组织损伤。我们既往研究显示，S100B和NSE等标志物在脑损伤情况下表达水平可明显升高，检测其表达水平对评估脑组织损伤有一定参考价值[11]。 NSE属于烯醇化酶同工酶，主要由神经内分泌细胞释放，具有组织分布特异性，在神经细胞、红细胞等细胞中表达水平较高，多数学者认为其对神经内分泌肿瘤、脑卒中、颅脑损伤等疾病的诊断具有一定价值[12]。因正常脑胶质细胞在向肿瘤细胞转化时才可以产生NSE，故血清NSE水平检测对脑胶质瘤患者的诊断效能较高[13-14]。本研究结果显示，脑胶质瘤患者血清NSE表达水平高于对照组，且随着病理分级的升高其水平逐渐升高。提示血清NSE可以作为脑胶质瘤的血清学标志物。

S100B蛋白是酸性钙结合蛋白，参与了神经细胞代谢、促进胶质细胞生长和分化等过程[15]。S100B蛋白具有神经组织特异性，当脑组织损伤后释放至脑脊液中，并经受损的血脑屏障进入血液循环，致血清水平升高[16-17]，因此测定其血清水平有助于神经系统损伤的诊断和预后评估，且敏感度和特异度较高。本研究结果显示，脑胶质瘤患者血清S100B水平高于对照组，且高级别脑胶质瘤患者血清S100B水平高于低级别脑胶质瘤患者，与蓝川琉等[18]报道结果一致。提示S100B蛋白水平升高对脑胶质瘤的诊断具有重要参考价值。

CA15-3属于大分子量糖蛋白，主要定位于肿瘤细胞表面，当细胞发生癌变后，其从细胞上脱落进入血清中造成血清CA15-3水平升高[19]。CA15-3可作为检测卵巢癌和乳腺癌的血清学标志物，但其在脑胶质瘤中的诊断效能研究尚不多见。既往研究显示，血清CA15-3在脑胶质瘤中的表达异常升高[20]。本研究结果显示，脑胶质瘤患者血清CA15-3水平高于对照组，且高级别脑胶质瘤患者CA15-3水平高于低级别脑胶质瘤患者。提示血清CA15-3对脑胶质瘤的诊断有辅助价值。

IGF-1是一种生长调控因子，具有胰岛素和生长激素类似作用，可促进细胞增殖、分化，在多种实体瘤中表达水平较高，对疾病的发生、发展具有明显促进作用[21]。有研究证实，IGF-1与前列腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的发生和发展密切相关[22]。既往研究报道，脑胶质瘤患儿血清IGF-1水平升高[22]。IGF-1主要由肝脏合成或分泌，但也可在脑组织中合成，并易经血脑屏障摄取；脑胶质瘤细胞的增殖和浸润可破坏肿瘤周围血脑屏障，导致大量IGF-1透过血脑屏障进入血液，使血液中IGF-1含量升高。因此，检测血清IGF-1表达水平对脑胶质瘤的诊断和病情评估具有重要意义。本研究结果显示，脑胶质瘤组血清IGF-1水平高于对照组，且随病理分级的升高而升高。提示脑胶质瘤患者血清IGF-1水平升高可为脑胶质瘤的诊断提供依据。

血清学标志物具有取材方便、检测成本低廉等优点，但单项血清学诊断指标检测存在较高的假阴性和假阳性率，诊断敏感度、特异度均受到一定限制，导致临床诊断准确率不太理想；多项血清学诊断指标联合检测可以提高临床诊断准确率，有利于疾病的早期诊断。本研究分析了血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1单一和联合检测对脑胶质瘤的诊断效能，ROC曲线分析结果显示，四者联合检测的AUC、敏感度和特异度均高于单一检测，并且血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表达水平与脑胶质瘤病理分级呈正相关。提示血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表达水平与脑胶质瘤病情严重程度密切相关，联合检测有利于脑胶质瘤的早期诊断和预后评估。

综上，脑胶质瘤尤其是高级别脑胶质瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平升高，可作为临床诊断的血清学标志物，且对疾病严重程度具有一定的评估价值，四者联合检测可提高脑胶质瘤的诊断和预后评估准确率。