培美曲塞联合卡铂治疗晚期肺腺癌患者的效果

杨晓平，张小卿

（南平市建阳第一医院呼吸内科1，肿瘤内科2，福建 南平 354200）

肺腺癌是一种非小细胞肺癌，临床以手术治疗为主，但由于很多患者发现病灶时已处于晚期，失去了手术时机，只能采取铂类药物联合化疗的方案进行治疗[1]。培美曲塞是一种新型的化疗药物，通过抑制叶酸代谢中的酶活性，从而影响细胞DNA 合成，抑制肿瘤生长[2]。卡铂是周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA 的链间及链内交联，破坏DNA 而抑制肿瘤的生长[3]。本研究探讨培美曲塞联合卡铂治疗晚期肺腺癌的效果以及对肿瘤标志物水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016 年5 月—2019 年5 月本院治疗的84例晚期肺腺癌患者作为研究对象。纳入标准：①经组织活检或细胞学证实为肺腺癌；②局部晚期或远处转移，按照TNM 分期为ⅢB～Ⅳ期；③预期生存时间≥3 个月；④临床资料完整；⑤年龄大于18 周岁。排除标准：①有化疗禁忌证；②已接受其他化疗药物或靶向药物治疗；③患有其他恶性肿瘤。根据治疗方案不同将患者分为观察组48 例和对照组36 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究获得本院伦理委员会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[（±s），n]

表1 两组一般资料比较[（±s），n]

项目 观察组（n=48） 对照组（n=36） t/χ2 值 P 值性别 男 29（60.42） 21（58.33） 2.751 0.096女19（39.58） 15（42.67）年龄（岁） 61.25±9.06 60.42±8.65 1.912 0.058病程（月） 12.41±2.63 11.29±2.41 1.593 0.125 TNM 分期 ⅢB 期 32（66.67） 23（63.89） 3.801 0.052Ⅳ期 16（33.33） 13（36.11）

1.2 方法

观察组采用培美曲塞联合卡铂治疗，对照组采用多西他赛联合卡铂治疗，各药物使用方法如下：①培美曲塞（生产企业：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20051288，规格：0.2 g）500 mg/m2体表面积，静脉滴注10 min 以上，每21 天为1 周期，每周期的第1 天给药；为减轻毒性，在首次给药前7 天中和末次给药后21 天，需要每日口服1 次低剂量叶酸制剂；首次给药前1周内，需要接受1 次维生素B12肌肉注射，此后每3 周期1 次，可与培美曲塞安排在同一天；给药前1 天给予口服地塞米松片4 mg，每日2 次，连续3 天。②卡铂（生产企业：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H10920028，规格：0.1g），按AUC5～6 计算给药[卡铂剂量（mg）=AUC（mg/ml/min）×［肌酐清除率（ml/min）+25］AUC（mg/ml/min）]，每21 天给药1 次。③多西他赛（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20020543，规格：20 mg）每3 周75 mg/m2体表面积，滴注1 小时，滴注1 天前口服地塞米松片每次8 mg，每日2 次，持续3 天。

1.3 观察指标

①临床疗效：根据实体瘤疗效标准（RECIST）[12]进行疗效评价，分为完全缓解（CR）：可见病灶完全消失，并持续1 个月以上；部分缓解（PR）：病灶减小大于30%，持续1 个月以上，无新发病灶；疾病稳定（SD）：病灶减小＜30%，或增大＜20%，无新发病灶；疾病进展（PD）：病灶增大＞20%。客观缓解率（ORR）=CR 率+PR 率，疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。②不良反应：记录两组在治疗过程中发生的不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适症状和异常检查结果。③实验室指标：化疗后3 个月检测患者血清CYFRA21-1、CA199、TPS，按照仪器和试剂盒说明进行操作，并剔除不合格检测样本。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组ORR 和DCR 高于对照组（χ2=8.150、7.580，P=0.000、0.006），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组不良反应发生情况比较

所有患者在治疗期间未出现与用药相关性死亡。观察组疲劳、厌食、恶心、呕吐、腹痛发生率高于对照组（P＜0.05）；但观察组白细胞减少、贫血、ALT/AST 升高发生率低于对照组（P＜0.05）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.3 两组实验室指标比较

治疗后3 个月，观察组血清CYFRA21-1、CA199、TPS 含量低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组实验室指标比较（±s）

表4 两组实验室指标比较（±s）

项目 观察组（n=48） 对照组（n=36） t 值 P 值CYFRA21-1（ng/ml） 8.05±1.63 10.62±3.85 -2.693 0.010 CA199（U/ml） 42.02±6.61 56.78±11.02 -2.305 0.003 TPS（U/L） 136.15±20.04 165.24±26.15 -4.152 0.000

3 讨论

3.1 治疗效果分析

本研究结果显示，治疗后，观察组ORR 和DCR 高于对照组（P＜0.05），表明培美曲塞与卡铂联合使用能明显缓解肺腺癌患者疾病进程，有效控制疾病病情。分析可知，卡铂是一种细胞周期非特异性药物，可与DNA 结合，形成交叉键，破坏DNA 的功能，使其不能再复制合成，对生长各期的肿瘤细胞均有杀伤作用[4]。培美曲塞是新一代多靶点抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，其结构上含有核心为吡咯嘧啶基团，通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶的活性，破坏和干扰叶酸依赖性代谢途径而抑制肿瘤细胞复制，从而影响肿瘤细胞DNA 和RNA合成[5]。可见，二者联合使用可协同提高治疗效果。

3.2 不良反应分析

本研究结果显示，所有患者在治疗期间未出现与用药相关性死亡。观察组疲劳、厌食、恶心、呕吐、腹痛发生率高于对照组（P＜0.05）；但观察组白细胞减少、贫血、ALT/AST 升高发生率低于对照组（P＜0.05）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这与培美曲塞、多西他赛的药物副作用相关，使用培美曲塞的患者主要发生胃肠道反应，而多西他赛主要影响血液系统，联合铂类使用并未明显增加不良反应发生率[6]。因此，二者在肠道症状、血细胞检查有差异，而总不良反应无差异。

3.3 实验室指标分析

本研究结果显示，观察组治疗后3 个月血清CYFRA21-1、CA199、TPS 含量低于对照组（P＜0.05），表明培美曲赛联合卡铂治疗晚期肺腺癌能够有效抑制肿瘤细胞的分裂、增殖来达到抑制肿瘤生长的作用。分析认为，培美曲塞为抗叶酸制剂，可降低多种叶酸相关酶活性抑制叶酸合成，抑制肿瘤细胞叶酸依赖性代谢路径，使细胞周期停滞于S 期，干预肿瘤细胞DNA 正常合成，阻断细胞复制进程，抑制其增殖，降低相关肿瘤细胞因子。卡铂可直接作用于肿瘤细胞DNA，并和DNA 内的碱基形成链间与链内的链接，通过阻断肿瘤细胞DNA 的复制与转录导致其凋亡[7]。因此，二者联合使用可大幅度降低肿瘤细胞因子的表达。

综上所述，培美曲塞联合卡铂治疗晚期肺腺癌的效果良好，可降低肿瘤细胞因子表达，安全性较高。但本研究尚存在一定的局限性：一是样本量小，需要多中心、大样本研究；二是随访时间较短，仅研究其近期疗效，将对患者继续进行长期随访，以观察其对生存率和生存时间的影响。