低级别胶质瘤患儿卡铂化疗引发超敏反应的发生情况及治疗

高文超，杜淑旭，孙艳玲，武万水，李苗，龚小军，孙黎明

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科，北京 100038

儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童常见的中枢神经系统肿瘤，发病率约占儿童神经系统肿瘤的40%，肿瘤多生长缓慢，10 年的生存率为90%~95%［1］。多数pLGG 患儿诊断后选择手术切除肿瘤，但往往由于肿瘤位置特殊（如视神经）而不能完全切除［2］，且放疗引起的认知功能障碍及内分泌功能紊乱等远期不良作用对患儿影响较大［3］，故pLGG患儿尤其是＜8 岁患儿常以化疗为主要方案，其中长春新碱联合卡铂（VC 方案）是治疗pLGG 的经典方案［4］。该方案中长春新碱毒性主要为周围神经毒性，而卡铂除神经毒性、肾脏毒性外，还导致pLGG 患儿出现不同程度的超敏反应（HSRs）［5］。在国外关于pLGG患儿接受VC 方案化疗的研究中，HSRs 的发生率可多达40%左右［6-9］。但是，目前国内尚无pLGG 患儿卡铂化疗引发HSRs 的相关报道。本研究观察了pLGG 卡铂化疗引发HSRs 的发生情况，同时总结了HSRs的有效治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019 年 2 月—2020 年 12 月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院接受卡铂治疗的pLGG 患儿 54 例，男 25 例、女 29 例，中位年龄 3.3（0.9~16.2）岁，其中男女比为1∶1.2。肿瘤位于鞍区及视神经即视路胶质瘤（OPG）41 例，位于丘脑及基底节4例、三脑室3例、四脑室2例、脑干1例、左侧透明隔1 例、左额叶1 例、脊柱1 例。纳入标准：年龄＜18 岁；通过影像学及病理诊断为pLGG；接受含卡铂的联合化疗。排除标准：合并其他严重影响生存及生活质量的疾病不能耐受化疗，如严重心肺疾病；多种药物过敏史者；患儿家属不同意或者无法配合随访。本研究为临床观察研究，临床诊断及治疗均在首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科完成，通过医院医学伦理委员会批准［批准文号：sjtkyll-lx-2021（68）］，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 卡铂化疗引发HSRs 的判定及临床资料的收集 患儿根据国际儿科肿瘤学会低级别胶质瘤委员会（SIOP-LGG 2004）方案［10］化疗：卡铂 550 mg/m2，第1天；长春新碱 1.5 mg/m2，第1、8、15天；前4个疗程每 3 周循环 1 个疗程；第 5~8 疗程每 4 周循环 1 个疗程；之后每6周循环1个疗程。其中，残瘤体积大、严重影响视力、肿瘤播散且无NF1基因突变者前4个疗程时，同时联合依托泊苷化疗，剂量：100 mg/m2，第1~3天。化疗前30 min常规予盐酸托烷司琼注射液0.1 mg/kg。

卡铂化疗引发HSRs 的判定：输注卡铂后出现HSRs，根据 NCI 不良事件通用术语标准［11］，HSRs 的临床证据分为0～5 级：0 级：无反应；1 级（轻度）：短暂性潮红，皮疹，药物热＜38 ℃；2 级（中度）：体温≥38 ℃，出现潮红、皮疹、心悸、风疹、手足麻木、轻度支气管痉挛；3 级（重度）：需胃肠外用药、伴或不伴风疹、超敏反应相关水肿、支气管痉挛、低血压；4级：危及生命的超敏反应；5级：死亡。

从病例资料中收集pLGG 患儿卡铂输注后HSRs 的发生情况，以及出现 HSRs 的时间、HSRs 的临床表现及治疗方法。

2 结果

2.1 pLGG 患儿卡铂化疗引发HSRs 的发生情况 卡铂输注引发HSRs 的pLGG 患儿共9 例，均在输注卡铂1 h 内发生，HSRs 发病率为16.7%；男4例、女 5 例，男女比例为 1∶1.3，中位年龄为 5.3（1.0~8.4）岁，OPG 7例，左额叶弥漫性星形细胞瘤1例，中脑毛细胞黏液性星形细胞瘤1例。

根据HSRs 临床证据分级标准，HSRs 分级为1级者4 例，表现为输注卡铂60 min 内出现皮肤散在荨麻疹，伴痒感，首次HSRs 分别发生在第10、11、13、15 次卡铂化疗时发生。HSRs 分级为2 级者4例，表现为输注卡铂30 min 内全身散在荨麻疹及风团伴痒感，轻度呛咳，首次HSRs 分别发生在第12、14、15、22 次卡铂化疗时。HSRs 分级为 3 级 1 例，首次发生于第7 次卡铂输注30 min 内，首次表现为全身皮肤潮红伴痒感，呛咳胸闷，当时分级为HSRs 2级；但后续卡铂化疗时HSRs 发生于卡铂输注10 min 内，除全身皮肤潮红伴痒感，呛咳胸闷外还出现轻度低血压表现，HSRs 症状有加重倾向，分级为3 级。

2.2 pLGG 患儿卡铂化疗引发HSRs 治疗方法及效果

2.2.1 卡铂化疗引发首次HSRs 的处理及效果患儿化疗过程中一旦出现HSRs，暂停化疗并采用抗过敏治疗：所有患儿予盐酸异丙嗪（0.125 mg/kg）肌肉注射、地塞米松（5 mg/m2，单次剂量≤5 mg）静脉注射治疗及水化治疗；HSRs 2~3 级患儿出现呛咳、支气管痉挛时加用吸入用布地奈德雾化及吸氧治疗；3级患儿出现低血压积极扩容、防治过敏性休克。抗过敏治疗后患儿HSRs 症状均逐渐完全缓解。待HSRs症状完全缓解后，患儿均以卡铂脱敏治疗的方法，继续顺利地完成了当日的卡铂化疗，未再次出现HSRs症状。卡铂脱敏治疗方法：卡铂输注前30 min通过静脉给予甲泼尼龙（1 mg/kg），口服氯雷他定（5~10 mg）。卡铂配液浓度为1 mg/mL，输注速度以10 mL/h 开 始 输 注 15 min，15 mL/h 输 注 15 min，20 mL/h 输注15 min，30 mL/h 输注 15 min，60 mL/h输注15 min，100～150 mL/h 直至输注结束，整个过程至少持续3 h。

2.2.2 卡铂化疗后续疗程中的脱敏治疗及效果卡铂化疗后续疗程中，从卡铂治疗开始时所有患儿即以卡铂脱敏治疗方法完成化疗。其中，HSRs 为1级者均在30 min 内有轻度HSRs，表现为皮疹，予抗过敏治疗且皮疹消退继续以卡铂脱敏治疗方法进行化疗不再次出现HSRs，顺利完成当次化疗，后续疗程继续卡铂脱敏治疗的方法化疗，患儿HSRs 症状无明显加重倾向。HSRs 为2 级的患儿以卡铂脱敏治疗方法输注卡铂，但均在10 min 内出现HSRs，表现为皮疹及呛咳，予抗过敏治疗且HSRs 症状消退后继续以卡铂脱敏治疗方法化疗不再次出现HSRs，顺利完成当次化疗，连续2次出现HSRs则后续疗程中换用顺铂替代卡铂；其中1 例患儿后续疗程中出现轻度血压下降，有加重倾向，分级转为3 级，暂停当次化疗，并后续换用顺铂代替卡铂治疗。

3 讨论

卡铂是第二代铂类化疗药物，可以通过与DNA碱基的交联反应抑制癌细胞中DNA 的复制，从而阻止癌细胞的分裂和增殖，进而诱导细胞凋亡［12］，其与长春新碱联合的化疗方案目前已广泛用于儿童pLGG 的化疗中［4］，该方案对复发和新诊断 pLGG 患儿的缓解率分别为52%和62%［13-14］。与第一代铂类药物顺铂相比，卡铂导致的神经毒性、肾毒性及胃肠反应等不良作用有所减少，但随着其在pLGG 治疗过程中的累积，会导致不同程度的HSRs［5］，多在卡铂输注的几分钟到几小时内发生，症状严重时可导致过敏性休克而危及生命，应当引起临床医生的重视。

PACKER 等［4］报道的 pLGG 患儿中，卡铂联合长春新碱化疗方案中HSRs 发生率为7%，LAZZARESCH 等［15］在一项 29 例 pLGG 儿童化疗研究中发现，20%的患儿卡铂化疗时发生HSRs。LAFAYCOUSIN 等［6］的报道中，42%接受卡铂化疗的pLGG儿童在治疗过程中发生HSRs。另有研究［7-9］发现，pLGG 儿童卡铂化疗引发HSRs 的发生率分别为39%、40%、47%。本研究中，我们也发现54 例接受卡铂化疗的pLGG 患儿有9 例出现不同程度的HSRs，发生率为16.7%。

卡铂引发HSRs 的发病机制尚不明确，但目前普遍认为其机制为IgE 介导的I型超敏反应，即速发型超敏反应，且约半数患者在卡铂输注几分钟内即可发生，其临床表现为瘙痒、胸痛、皮疹、呛咳甚至低血压等［16］。此外，由 T 细胞介导的 IV 型超敏反应也可能参与发病，为卡铂输注后数小时或数天后发生的延迟性炎症反应，临床表现为接触性皮炎或者炎性肉芽肿［17］。相关研究［18］发现，HSRs 的临床表现轻重不一，＞50%的患儿表现为中度及以上的HSRs。GENC 等［7］研究发现，发生 HSRs 后再次卡铂化疗会使HSRs的严重程度较前加重。本研究中9例pLGG卡铂化疗引发HSRs 患儿中4 例（44.4%）为轻度过敏（1 级），表现为输注卡铂60 min 内出现皮肤散在荨麻疹。5 例（55.6%）为中重度过敏（2~3 级），表现为卡铂输注30 min甚至10 min内发生全身皮肤潮红伴痒感，不同程度呛咳、支气管痉挛等；1 例患儿HSRs 发生后再行卡铂化疗HSRs 症状加重，出现血压下降，与既往报道中的临床表现相符。

多项研究［7，15，19］均认为，随着卡铂化疗的次数增加，发生HSRs 的风险也有所加剧，首次HSRs 多发生于第 7 次卡铂化疗之后。GENC 等［7］的研究还认为HSRs 更容易发生于小年龄组的pLGG 患儿中。LAFAY-COUSIN 等［6］认为，性别会影响 HSRs 的发生，女性更容易在卡铂化疗中发生HSRs。本研究中的卡铂化疗患儿首次HSRs 均发生在第7 次卡铂化疗之后，与报道相似，故临床中对卡铂化疗超过7次的患儿应警惕HSRs 的发生。本研究所有患儿的中位年龄为3.3岁，HSRs患儿中位年龄为5.3岁，与既往报道中小年龄患儿更容易患HSRs 的结论存在差异。研究中还发现9 例发生HSRs 患儿男女比例为1∶1.3，中重度过敏者以女孩居多，但本研究中由于样本数小，可能存在统计学上偏倚，仍需进一步研究导致HSRs的高危因素。

目前国际儿科肿瘤协会认为，儿童发生较为严重的HSRs 后不再建议继续使用含卡铂的化疗方案，而是使用替代药物组合（如顺铂/长春新碱和环磷酰胺/长春新碱）［20］。但由于顺铂的肾毒性、耳毒性等不良反应远高于卡铂，且既往研究中pLGG 患儿对卡铂联合长春新碱的化疗方案较为敏感，故目前多项研究尝试了卡铂脱敏支持治疗下的化疗［7，9，16］。脱敏治疗的主要方法为输注过程中缓慢提高液体浓度，使患儿缓慢接触过敏原，这种以固定时间间隔递送小剂量递增抗原的给药方式可能会缓慢消耗IgE 抗体，在药物达到致敏剂量时反应性下降，不再引发急性反应［5］。LAZZARESCHI 等［15］报道了一种使6 例卡铂化疗后发生HSRs 的患儿成功脱敏的方案，该方案为未额外给予抗过敏药物的前提下缓慢增加输注速度，具体包括标准剂量的卡铂（175 mg/m2溶于 100 mL 盐水中），输液速度从0.3 mg/（m2·min）的剂量开始，每 30 分钟加速 1 次，分5步达到2.4 mg/（m2·min）。2012年GENC等［7］对9 例 pLGG 患儿实施了输注速度从 0.1 mg/（m2·min）起始并每15分钟加速一次的七步脱敏方案，成功率为 66.6%。 SHAH 等［9］的 研 究 中 输 注 速 度 自0.01 mg/（m2·min）开始，每15 分钟分九步逐渐增加输注速度，卡铂脱敏成功率为76%。然而，在LAFAY-COUSIN 等［6］及 DODGSHUN 等［8］的 研 究 中 发现，脱敏治疗的成功率与上述研究相比较低，他们分析原因可能为起始输注浓度高于上述研究或逐步增加药物输注剂量的速度太快。在本研究中患儿卡铂化疗过程中发生HSRs 后，予抗过敏治疗后HSRs 症状可缓解，继续采用卡铂脱敏治疗的方法输注卡铂不再产生过敏反应，可完成当次治疗，考虑原因可能为超敏反应发生时大量抗体已消耗，故当日继续化疗时不再产生超敏反应。但后续疗程中采用卡铂脱敏治疗的方法输注卡铂每次仍发生HSRs，且1 例患儿有症状加重的倾向，考虑目前脱敏治疗的效果仍有局限。因此，本研究中pLGG 患儿卡铂化疗引发HSRs 患儿后续的治疗中也可尝试通过降低起始药物浓度以及再次减缓输注速度来改良脱敏治疗的方案。

综上所述，9 例（16.7%）pLGG 患儿卡铂化疗过程中发生了不同程度的HSRs，均发生于第7 次卡铂化疗后，中重度患儿以女孩居多，脱敏支持治疗下卡铂化疗可使患儿继续完成化疗，但存在较大风险，需继续改善脱敏方案或寻找更适合此类患儿的治疗方式。