甲基苯丙胺的成瘾危害、分析检测与临床治疗

杨春，刘晋菲，赵永霞，薛佳，张爱东

（1.国家毒品实验室陕西分中心/陕西省公安厅毒品技术中心，陕西 西安 710300；2.陕西省公安司法鉴定中心，陕西 西安 710300）

毒品问题不仅仅是一个国家，一个民族的问题，而是全人类所面临的挑战。《1961 年麻醉品单一公约》《1971 年精神药物公约》《联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药品公约》是针对毒品滥用问题相继发布的联合国三大国际禁毒公约，对麻醉药品和精神药物作了较为全面的规定，提出了药物管制措施，对国际控制毒品犯罪起到了重要作用。2018 年，国家禁毒委提出“六全”毒品治理体系，我国逐渐走出了具有中国特色的毒品防治之路，毒品问题得到进一步控制。然而，毒品无法完全消除，面对依旧严峻的毒品形势，如何对毒品进行准确检测以及如何进行有效管控和预防一直以来都是值得探讨的问题。

1 成瘾危害

据统计[1]，全球已有170 多个国家和地区存在毒品消费问题，全球吸毒人数已超过2 亿。吸毒人群日益年轻化，年龄在16 岁至64 岁的人口中约5%的人一年至少非法吸食过一次毒品。全球每年毒品交易额达8000 亿至1 万亿美元，每年因滥用毒品致死的人数高达20 万，上千万人因吸毒而丧失劳动能力[2]。据《二〇二一年中国毒情形势报告》[3]统计，近年来以甲基苯丙胺为代表的合成毒品（第二代毒品）滥用已超过了吗啡、海洛因、氯胺酮、可卡因、大麻等，成为世界范围内滥用最多的毒品类型之一，甲基苯丙胺（俗称冰毒，英文全称Methamphetamine，简称MA）滥用已然成为全球重大的公共卫生问题。2014 年至2021 年国内毒情形势见表1。

表1 2014 年至2021 年国内毒情形势

1.1 机体损伤

吸食冰毒成瘾对人体神经系统、免疫系统的损害是相当严重的，并且患上感染性疾病的风险极高，例如乙肝、艾滋病等。有研究证明[4，5]，吸食冰毒确实会导致心血管疾病、乙肝、丙肝的发生，应及时进行相关检查。除此之外，一些本身伴有其他病症的患者在吸食MA 过程中极有可能导致一系列潜在致命因素的增加，如糖尿病患者在使用MA 时极有可能引发糖尿病酮症酸中毒的风险，临床表现为恶心、呕吐等症状，严重者会引起心梗、脑梗，甚至猝死[6]。

1.2 精神类疾病

在欧洲，由于年轻人滥用甲基苯丙胺的数量不断增加，造成医疗资源的严重短缺。据报道称[7]，MA 使用者患有持续性精神病和偏执狂。对冰毒滥用者的初步神经影像学研究表明[8，9]，冰毒可能具有神经毒性，且核磁共振成像显示，一些人在使用甲基苯丙胺后出现神经系统并发症，出现脑出血等症状。

值得注意的是，很大一部分MA 的慢性使用者会发展成兴奋剂使用障碍—甲基苯丙胺型（MUD）。例如，2012 年，美国有120 万成年人使用MA，其中44%（535000）符合MUD 的标准[10]。有研究已证明[11-13]，长期使用MA 会产生许多精神问题，如失眠、激动、偏执、急性精神病、焦虑和抑郁症。

1.3 后代影响

2022 年《世界禁毒报告》显示[14]，虽然大多数吸毒人员是男性，但女性使用某些类型的药物几乎与男性一样多，但是接受戒毒治疗的女性人数相较男性而言仍然过低。再者，吸食MA 不仅仅对女性身体机能造成损害，而且在妊娠期、哺乳期的女性吸食MA 对胎儿和新生儿的生长发育和后天认知功能均有一定的影响，母体对MA 的依赖直接导致出生后的胎儿患有先天性疾病和畸形的概率增加，出现心脏缺陷、唇裂、胆道闭锁等症状的概率也会明显增高。与此同时，在生长发育过程中也会出现智力发育迟缓、认知功能障碍以及癫痫敏感性增加等症状，日常表现为情绪激动、焦虑、抑郁，注意力分散，易患多动症[15]。

2 现有检测方法与研究

国内外研究者利用不同仪器设备开发了多种检测甲基苯丙胺的方法。对于多种类型的生物检材，包括血液、唾液、尿液、毛发、指甲等，现阶段甲基苯丙胺的检测方法常见有现场快速检测和实验室检测。考虑到办案的准确度需依托更精密可靠的仪器分析结果，因此气质联用仪和液质联用仪两类仪器检测毒品的应用最为广泛。

2.1 气相色谱-质谱联用技术

王燕燕等[16]建立了一种利用超声液-液萃取-气相色谱/质谱选择离子监测法检测唾液中苯丙胺（AM）、甲基苯丙胺（MA）、3，4-亚甲二氧基苯丙胺（MDA）、3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）的方法，对提取溶剂、超声时间等提取参数进行了研究并选择乙酸乙酯作为溶剂从生物液中提取药物。该方法用于加标唾液进行分析，具有良好的线性、重现性、准确性和灵敏度。Elboraie MZ 等[17]改 进 了GC-MS 方 法，RSD 值范围为0.08%～3.43%，日内和日间精密度分别为0.23%和3.0%。该方法已成功应用于苏丹法医实验室的常规工作，对尿样中的AM、MA、MDA和MDMA 进行检测和定量。

人们对冰毒诱发代谢紊乱的潜在机制了解甚少，目前诊断方法主要是基于医学评估，包括身体形态指标和身体素质指标并结合吸毒者的物质使用史、个人史、药物依赖、戒断症状和原有的身体或精神疾病等。这些关于MA 滥用的精确和具体的指标具有一定的局限性，缺乏客观指标[18]。生物标志物作为一种评价指标，可以客观地测量和评估正常生物学过程、致病过程或药物干预反应。通过GC-TOF/MS 检测并结合两种模型分析结果，血清中16 种代谢物被证明与甲基苯丙胺滥用高度相关，可为深入了解评估MA滥用人员的客观指标提供依据，从而对成瘾对个体造成不良影响的机制提供了一种见解[19]。

2.2 液相色谱-串联质谱技术

李瑶等[20]借助SPE-UPLC-MS/MS 法检定66位吸毒人员尿液中6 种苯丙胺类毒品，其先采用Oasis HLB 固相萃取柱对尿样提取、纯化，再利用液相色谱-串联质谱技术对处理后的样品进行检测，质控样品经3 次冻融循环后，质控样品中苯丙胺类毒品RSD 均低于5.0%，稳定性良好。王朝虹等[21]利用UPLC-MS/MS 法对全血中11 种苯丙胺类毒品定量检测，全血经1%甲酸-乙腈提取，采用Ostra磷脂过滤板净化以及在酸性流动相下灵敏度高和分离度好的BEH Phenyl 色谱柱，此法适用于苯丙胺类毒品吸毒、中毒、死亡案例的筛查及定量分析。

目前，将手性衍生化应用于尿液、血浆和唾液的LC-MS 分析AM 衍生物的研究很少。R（-）-α-甲氧基-α-（三氟甲基）苯乙酸氯（Mosher 试剂）作为一种衍生化反应光学纯试剂，用于确定分子的绝对构型。目前尿液中对映体的检测主要采用手性衍生化后的气相色谱或手性色谱柱的液相色谱进行前期分离，然后采用质谱检测，有助于区分MA 和AM 的药用和非法使用[22]。

2.3 无损检测

与传统的色谱及色谱－质谱联用技术相比，将红外和拉曼光谱技术应用于毒品检测，具有检测效率高、化学毒性低、操作方法简单等优点[23]，特别是在保护证据的原始性和完整性方面占有优势。

刘翠梅等[24]利用中红外光谱仪和特征吸收峰法能基本实现对纯度大于10%的甲基苯丙胺定性检测，利用近红外光谱仪（NIR）和偏最小二乘法（PLS）建立了两种可以涵盖7 种掺杂物，纯度范围覆盖10%～100%的甲基苯丙胺NIR-PLS 定量模型。此模型适用于未进行掺杂的高纯度甲基苯丙胺样品、掺杂物为二甲基砜、异丙基苄胺、蔗糖、二甲基砜及其组合的甲基苯丙胺样品以及掺杂物为吡拉西坦、明矾、麻黄碱的甲基苯丙胺样品，且适合于甲基苯丙胺缴获样品的快速定量分析。

近红外激光拉曼（Near-Infrared Laser Raman）逐渐被广泛应用于实际案例中，Ryder AG 等[25]和Penido CA 等[26]分别采用785 nm 和830 nm 近红外激光光源对复杂体系中不同含量的可卡因、海洛因、甲基苯丙胺进行定性定量检测，不仅大大提高了灵敏度，还能减小定量误差。国内在对海洛因、甲基苯丙胺、氯胺酮等毒品及其添加成分进行定性检测时常应用532 nm 激光光源的色散型拉曼。

表面增强拉曼光谱检测毒品（Surface-Enhanced Raman Scattering，SERS）具有指纹特征、无损伤、高灵敏度、可重复性等优点，已经被应用于毒品的检测[27]。常颖等[28]通过表面增强拉曼光谱，结合微流控芯片控制系统可实现快速检测污水、地表水、河道水等水体中甲基苯丙胺，该方法具有较强的抗干扰能力。对芯片优化后可实现包括芬太尼类物质在内的多种毒品、多个样品的检测。

3 现有施行的治疗方法应用与发展

3.1 替代药物治疗

由于在戒断过程中会出现稽延性戒断症状，无论是强制戒毒还是社区戒毒，抑或是在其他方式的戒毒过程中，针对阿片类毒品的滥用在临床治疗中屡见不鲜，如美沙酮[29]、福康片[30]等替代治疗方法在短期戒毒和长期脱毒中发挥重要作用。对于MA 成瘾群体，在临床治疗中使用米氮平、度洛西汀、乌灵胶囊辅助帕罗西汀、曲唑酮等药物均取得一定疗效。

3.2 甲基苯丙胺疫苗

Carroll FI 等[31]历经十几年在对右旋甲基苯丙胺单克隆抗体研究过程中利用一系列蛋白质抗原和佐剂，研究合成出（S）-（+）-3-（9-羧基壬氧基）甲基苯丙胺，与马来酰亚胺激活的蛋白偶联生成甲基苯丙胺疫苗，实验证明在小鼠给药过程中能够产生较好的免疫反应。另有研究[32]合成一种新的类甲基苯丙胺半抗原MA-S009 和免疫血蓝蛋白单体偶联制成MA 偶联疫苗，可与抗MA 单克隆抗体mAb7F9 联合使用。抗MA 单克隆抗体虽然昂贵，但是通过加量控制能够实现可预测的抗体浓度来对MA 引发的效应产生潜在的即时保护作用。然而，Tang X 等[33]表示，迄今为止没有一种抗药物免疫疗法达到Ⅲ期临床试验。只有一种抗MA 单克隆抗体：IXT-m200（Ch-mAb7F9）正在招募临床试验的参与者。

在无相关有效药物治疗的情况下，疫苗的开发是一个很值得考虑的治疗方法。发展新的半抗原合成策略，使用免疫原性更强并且特征良好的载体，更合适的佐剂以及一些尖端的生物材料是研发新一代甲基苯丙胺疫苗的关键[34]。

3.3 其他治疗方法

在过去10 年中，全球甲基苯丙胺的使用显著增加。截止目前还没有针对MA 成瘾的药物治疗方法，有研究表明[35]，食欲素/下视黄醇系统是奖赏驱动行为的重要调节器，也是治疗药物成瘾和复发的潜在靶点。选择性食欲素/下视黄醇受体拮抗剂在减少MA 寻求行为方面具有显著的治疗潜力，但其治疗效果可能受年龄的影响。

MA 滥用对中枢神经系统产生严重的神经毒性以及长期的认知功能障碍。白藜芦醇作为一种天然多酚，在神经退行性疾病的治疗中具有广阔的应用前景。研究发现[36]，白藜芦醇的预处理显著减轻了MA 引起的小鼠记忆障碍，且生物信息学分析结果显示，白藜芦醇可能通过抑制MA 诱导的氧化损伤和细胞凋亡来缓解记忆缺陷。这一发现可能成为未来预防MA 神经毒性的潜在治疗方法。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种神经电生理技术，是针对冰毒成瘾患者认知功障碍治疗、戒断症状的有效手段[37]，采用10 HzrTMS 以及对照方法干预，从量表评分结果显示，该方法可缓解成瘾者情绪波动、焦虑及抑郁等症状，是一种可作为长期研究和探索价值的治疗手段。

4 结语

毒品问题的全球化、长期化表明禁毒工作不能只局限在一个城市、一个区域，要站在城市群、全国、全球的角度来开展综合治理。在提高全民对吸毒风险和危害的认知、强化预防机制的同时，一方面要加强毒品管制，加快原料以及中间体的列管，不断提升毒品检测能力，另一方面还需不断发掘成瘾治疗的可靠方法，保障治疗风险最小化，以实现对毒品滥用人员的有效治疗。从多角度分析吸毒成瘾情况，才能全面治理毒品问题，实现“六全”毒品治理体系，推动禁毒工作更上一个台阶。