托伐普坦治疗心力衰竭合并低钠血症疗效的Meta分析

黄梦洁，闫静，叶玲，刘永铭

心力衰竭（心衰）在全球范围内发病率、致死率和致残率高，是威胁人类健康的重大健康问题之一，尤其是心衰合并低钠血症患者的治疗效果不理想，住院时间长，再住院率及死亡率高。利尿剂（如速尿）长期以来被用于治疗充血性心力衰竭（CHF，心衰）患者的液体过载。然而这些药物会引起许多不良反应，包括低钠血症[1]。据估计，需住院治疗的心衰患者约20%合并有低钠血症[2]。研究表明，低钠血症是由心衰或其利尿治疗引起的，是心衰患者死亡率的独立预测因子[3,4]。此外，精氨酸加压素（AVP）水平在心衰患者体内明显升高，激活集合管中水通道蛋白2（AQP2）受体，导致患者出现稀释性低钠血症，促进了钠水潴留[5]。因此，AVP在心衰合并低钠血症的发生发展中起重要作用。AVPV2受体（V2R）拮抗剂，如托伐普坦，可与袢利尿剂联合应用。托伐普坦与髓质集合管中的V2受体结合，从而阻断水的再吸收并促进无电解质水的排泄。托伐普坦可有效增加正常血容量和（或）高血容量患者合并低钠血症的尿量和血钠浓度[6,7]。本Meta分析旨在系统评价托伐普坦对心衰伴低钠血症的疗效和安全性，以期对临床提出合理的用药建议。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准①随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文；②研究对象是需要住院的心衰合并低钠血症的患者，其种族、国籍、病程不限。③干预措施为观察组采用托伐普坦单用或联合袢利尿剂治疗，对照组则单用袢利尿剂进行治疗。其他干预措施在两组间一致。④结局指标定义为干预后7 d内BNP/NT-ProBNP、射血分数、血钠、尿量；住院前后体重、不良反应发生率及平均住院天数。

1.1.2 排除标准①重复发表的文献 (选取发表年限最新者)；②非中、英文文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者；④研究未描述相关的患者特征（如性别、年龄）；⑤无法获取全文；⑥未提供相关观察指标。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Library、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，查找心衰合并低钠血症患者应用托伐普坦与袢利尿剂的RCT，检索时限均从建库至2020年2月。此外，手工检索相关论文，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括：tolvaptan、vasopressin V2-receptor blocker、heart failure、decompensated heart failure、hyponatremia。中文检索词包括：心力衰竭、失代偿性心力衰竭、托伐普坦、低钠血症。

1.3 文献筛选由2位研究人员分别按照纳入、排除标准筛选文献，当意见不一致时通过第3位研究人员解决。首先，将检索题录导入EndNote系统进行查重，排除重复文献，然后阅读题目和摘要排除无关文献，最后下载全文，逐篇阅读，确定最终的纳入文献。

1.4 资料提取及质量评估由2位研究人员独立提取资料并交叉核对，如意见不一致时通过第3位研究人员解决，纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等，研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素，研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等。干预措施的具体细节。所关注的结局指标和结果测量数据。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。包括：①随机分配方法；②隐藏分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法；④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%），以及是否对失访原因做以说明，是否对失访进行了意向性（ITT）分析；⑤选择性报告研究结果：对于阴性结果、安全性问题（死亡等不良事件）是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。

1.6 统计学分析通过Revman 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用比值比（OR）或相对危险度（RR），计量资料采用加权均数差（WMD），计数资料与计量资料均以95%可信区间（CI）表示。采用卡方检验分析各研究结果间的统计学异质性，同时以I2判断异质性，若各项研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型；若有，则采用随机效应模型，再进行漏斗图分析，以判断纳入研究是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选按照检索策略，初步检出文献549篇，通过阅读文献题目、摘要和全文，最终纳入16篇，其中12篇中文[8-19]，4篇英文[20-23]。流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程

2.2 纳入研究基本特征16项研究[8-23]中心衰患者有1169例，其中观察组681例，对照组488例，治疗措施包括药物剂量及次数，检测指标包括BNP/NT-ProBNP、射血分数、血钠水平、尿量、体重、血钾，血清肌酐心衰症状改善。

2.3 纳入研究质量评价其中5项[8,9,13,18,19]研究描述了随机序列产生的方法，其余11项未描述；所有研究均未提到是否采用盲法和分配隐藏，均无出或失访人员，不存在不完整资料偏倚的可能，均描述了各组基线情况（图2）。

图2 纳入研究质量评价

2.4 Meta分析

2.4.1 血钠水平共有12项[8-16,18-23]研究报道了血钠水平，由于各项研究之间有明显异质性（P＜0.00001，I2=98%），故采用随机效应模型，结果见图3，可知观察组血钠水平显著高于对照组（WMD=6.49 nmol/L，95%CI：4.19～8.79，P＜0.00001）。为减小异质性，采用了敏感性分析，剔除Gun Ha Park[20]、孟海娜[11]、杜国芳[16]、杨妙珍[9]后，各项研究之间有同质性（P=0.3，I2=17%），故采用固定效应模型，发现结果不变（WMD=8.98 nmol/L，95%CI：8.58～9.39，P＜0.00001）。

图3 血钠水平Meta分析

2.4.2 心衰症状改善共4项[12-14,19]研究报道了心衰症状改善，由于各项研究之间无明显异质性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模型，结果见图4，可知观察组心衰症状改善情况显著优于对照组（WMD=5.29，95%CI：2.25～12.43，P=0.0001）。

图4 心衰症状改善情况Meta分析

2.4.3 血钾水平共有4项[9,14,15,19]研究报道了血钾水平，由于各项研究之间无明显异质性（P=0.7，I2=0%），故采用固定效应模型，结果见图5，可知观察组与对照组血钾水平无明显差异（WMD=0.04 mmol/L，95%CI：-0.04～0.11，P=0.37）。

图5 血钾水平Meta分析

2.4.4 尿量共11项[8-10,12-16,20]研究报道了尿量，由于各项研究间有明显异质性（P＜0.00001，I2=99%），故采用随机效应模型，结果见图6，观察组尿量显著高于对照组（WMD=857.43 ml/d，95%CI：540.16～1174.71，P＜0.00001）。为了减小异质性，采用了敏感性分析，剔除成小丽[18]、时璐璐[13]、李军锋[12]、李小岩[8]、杜国芳[16]、林琳[15]、王立君[10]后，各项研究间有有同质性（P=0.7，I2=0%)，故采用固定效应模型，发现结果不变（WMD=566.96 ml/d，95%CI：502.20～631.73，P＜0.00001）。

图6 尿量Meta分析

2.4.5 体重变化共3项[10,16,18]研究报道了体重变化情况，由于各项研究之间无明显异质性（P=0.28，I2=20%），故采用固定效应模型，结果见图7，可知观察组体重显著低于对照组（WMD=-2.81kg，95%CI：-5.00～-0.62，P=0.01）。

图7 体重Meta分析

2.4.6 BNP/NT-proBNP变化共9项[8-15,19]研究报道了BNP或NT-proBNP水平，其中6项[9-13,15]研究报道了NT-proBNP水平，由于各项研究间有明显异质性（P＜0.00001，I2=99%），故采用随机效应模型，结果见图8，可知观察组NTproBNP显著低于对照组（WMD=-757.84 ng/L，95%CI：-1238.37～-277.31，P=0.002）。为了减小异质性，又采用敏感性分析，剔除孟海娜[11]、时璐璐[13]、杨妙珍[9]、琳林[15]后，各项研究间有同质性（P=0.3，I2=5%），故采用固定效应模型，发现结果不变（WMD=-267.45 ng/L，95%CI：-309.10～-225.81，P＜0.00001）。3项[8,14,19]研究报道了BNP水平，由于各项研究间有明显异质性（P＜0.00001，I2=99%），故采用随机效应模型，结果见图9，可知观察组BNP显著低于对照组（WMD=-707.36 pg/ml，95%CI：-1140.46～-274.26，P=0.001）。为减小异质性，采用敏感性分析，剔除李小岩[8]后，各项研究之间有同质性（P=0.84，I2=0%），故采用固定效应模型，发现结果不变（WMD=-917.80 pg/ml，95%CI：-957.98～-877.63，P＜0.00001）。

图8 NTPro-BNP水平Meta分析

图9 BNP水平Meta分析

2.4.7 左心室射血分数共有9项[8-10,12-15,18,19]研究报道了左心室射血分数水平，由于各项研究之间有明显异质性（P＜0.00001，I2=83%），故采用随机效应模型，结果见图10，可知观察组射血分数显著高于对照组（WMD=6.35，95%CI：4.33～8.37，P＜0.00001）。为减小异质性，采用了敏感性分析，剔除时璐璐[13]、杨妙珍[9]、林琳[15]后，各项研究之间有同质性（P=0.96，I2=0%），故采用固定效应模型，发现结果不变（WMD=5.97，95%CI：5.02～6.93，P＜0.00001）。

图10 左心室射血分数Meta分析

2.4.8 血清肌酐水平共3项[9,11,15]研究报道了血清肌酐水平，由于各项研究间无明显异质性（P=0.7，I2=0%），故采用固定效应模型，结果见图11，可知观察组与对照组血清肌酐水平水平无明显差异（WMD=0.04 μmol/L，95%CI：-0.04～0.11，P=0.37），与马光等[33]研究结果一致。

图11 血清肌酐Meta分析

2.4.9 不良反应共5项[9-12,17]研究报道了用药后不良反应，有明显异质性（P＜0.00001，I2=87%），采用随机效应模型，结果见图12，可知观察组不良反应发生率较高，且与对照组无明显统计学差异（OR=1.66，95%CI：0.13～21.86，P=0.70）。为减小异质性，采用了敏感性分析，剔除孟海娜[11]、杨妙珍[9]后，各项研究之间有同质性（P=0.39，I2=0%），故采用固定效应模型，发现结果不变（OR=0.84，95%CI：0.26～2.71，P=0.76）。

图12 不良反应Meta分析

2.4.10 住院天数共6项[8,10,11,18]研究报道了两组患者住院天数，有明显异质性（P＜0.00001，I2=96%），故采用随机效应模型，结果见图13，观察组与对照组住院时间无明显差异（WMD=-0.20，95%CI：3.55～3.15，P=0.91）。为减小异质性，采用敏感性分析，剔除孟海娜[11]、杨妙珍[9]后，各项研究间有同质性（P=0.83，I2=0%），采用固定效应模型，发现结果不变（WMD=2.64，95%CI：1.75～3.53，P=0.7）。

图13 住院天数Meta分析

3 讨论

随着全球老年人口增加,致使心衰已成为世界性公共卫生问题之一[24]，患者心输出量减少，动脉充盈不足，从而导致交感神经系统（SNS）的激活[25]。一方面，周围血管和肾血管收缩，降低肾小球滤过率，与动脉充盈不足效应相结合导致钠和水的再吸收增加，形成恶性循环诱导肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活[26,27]。随后血管紧张素使导致周围血管和肾脏血管进一步收缩，并诱导肾上腺释放醛固酮，导致钠水潴留加剧。另一方面，动脉充盈不足和SNS和RAAS的激活促使AVP的释放增加，血管紧张素刺激口渴中枢，增加水的摄入和AVP的释放[28]。AVP与V2R亚型结合，增加水通道蛋白2的数量，肾小管水通透性增加和水重吸收增强[5]，最终导致钠水潴留及稀释性低钠血症。

利尿剂的应用是治疗心衰患者液体量超负荷的主要方法。袢利尿剂主要作用于肾脏髓袢升支粗段，干扰Na+-K+-2Cl-同向转运系统[29]。在心衰患者中，血管紧张素转换酶抑制联合传袢利尿剂可逆转低钠血症。噻嗪类利尿剂主要作用在肾脏的远曲小管，抑制钠的重吸收。保钾利尿剂仅作用于远曲小管和集合管的皮质段上皮细胞内与醛固酮竞争结合醛固酮受体，从而抑制醛固酮促进K-Na交换的作用，使Na+和Cl-排出增多，起到利尿作用，而K+则被保留。由于Na+排出可加重患者低钠血症，而部分慢性心衰患者长期使用利尿剂，可能会产生抗利尿激素抵抗，利尿作用下降。

研究表明[30]，AVP有三种不同的受体亚型，其中V2受体主要与心衰患者低钠血症的发生有关。托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，与血管加压素V2受体的亲和力是天然AVP的1.8倍。托伐普坦与血管加压素V2受体的亲和力是托伐普坦与Vla受体亲和力的29倍[31]。当口服给药时，15～60 mg剂量的托伐普坦能够拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液渗透压，促使血清钠浓度提高。通过尿液排泄钠和钾的量以及血浆钾浓度并无显著改变。托伐普坦的代谢产物与托伐普坦相比，对人体血管加压素V2受体的拮抗剂作用没有或很微弱。给予托伐普坦后，血管加压素的血浆浓度升高（平均2～9 pg/ml）[32]。本Meta分析显示，托伐普坦能更好的降低BNP/NT-proBNP水平、提高左心室射血分数，改善心衰症状，降低体重、升高血钠，同时与对照组相比血钾水平，肾功能恶化情况，不良反应发生率及住院天数无统计学差异。

本研究的局限性：①本研究共纳入16篇文献，大部分文献集中在同一国家或地区；②纳入的各项研究托伐普坦给药方案无统一标准，用药时间有所差别，可能会对心功能及血钠发生率产生影响，本研究未能对此作出准确评价；③在分配隐藏和受试者、研究者、评估者三盲方面存在偏倚；④研究的主要结局指标不是远期的临床结局而是近期心功能，心衰症状及血钠水平改善情况，要综合各项研究指标判断患者的最终预后。

综上所述，托伐普坦在治疗心衰合并低钠血症患者方面相对安全有效，但鉴于文献的数量和质量存在局限性，结论需要进一步研究的证实。