光学相干断层扫描下观察不同性别老年稳定心绞痛患者罪犯血管内的斑块特点

赵祖亮，刘肖肖，陈亮，叶新和，杨承健

随着人们生活水平的提高，我国冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发病率逐年升高，其死亡率占心血管疾病首位[1]。中华医学会心血管病学分会与欧洲心脏病学会（ESC）于 2018和2019年先后发布了《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[2]与《2019 ESC慢性冠状动脉（冠脉）综合征（CCS）的诊断和管理指南》[3]。CCS指南对冠心病重新进行定义分类，分为CCS（除急性冠脉综合症外所有的冠心病，包括稳定性心绞痛）、急性冠脉综合征（ACS，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死）。强调了慢性冠脉综合征到急性冠脉综合征是动态变化，可由斑块破裂、斑块侵蚀及钙化结节等不稳定因素，慢性冠脉综合征向急性冠脉综合征演变。随着人口老龄化，老年人冠心病发病率明显增高，由于雌激素在心血管疾病方面对绝经前妇女具有保护作用，绝经前女性冠心病的发病率较男性低[4]。但雌激素水平下降后，女性与男性面临相同的心血管风险，且绝经后妇女表现出更大的心血管危险因素。既往较少研究老年女性与老年男性慢性冠脉综合征的罪犯血管内斑块的特点。光学相干断层扫描具有良好的分辨率，可比喻为光学活检[5]，可借助来描绘、分析不同性别的老年患者稳定性心绞痛患者罪犯血管斑块特点，为老年稳定性心绞痛临床发病机制的解释、转变、预防及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年10月至2020年6月于南京医科大学附属无锡市第二人民医院心血管内科收治的老年稳定性心绞痛患者。入选标准：年龄＞60岁；在活动或平板运动试验中心电图提示心肌缺血证据，伴或不伴胸痛、呼吸困难等症状，行冠脉造影血管直径狭窄50%以上。排除标准：①急性冠脉综合征；②左主干病变；③支架内再狭窄；④肾功能不全（估算肾小球滤过率＜30 ml/min·1.73 m2）；⑤急性心功能不全；⑥造影剂过敏；⑦近3月内行血管重建术或心脏手术者，或近半年内发生心肌炎、急性心肌梗死等；⑧先天性心脏病或扩张型及肥厚型心肌病；⑨合并急性感染；⑩血压、血糖异常升高，且未达到临床控制，以及合并血管栓塞性疾病、主动脉狭窄。本研究获得我院伦理委员会批注，患者及家属均知情同意。

1.2 研究方法患者入院当天行常规12导联心电图检查，第2 d空腹行相关生化检查；冠脉造影前完善心脏超声。记录患者既往史和入院后新发现疾病，包括有无合并高血压、糖尿病、吸烟史及饮酒史等。

1.3 稳定性心绞痛患者分组本研究中稳定性心绞痛患者根据性别分为：男性组57例，女性组26例。

1.4 生化指标检测方法患者入院次日清晨，抽取肘静脉血各2 ml分别置于含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管和生化管中送检。所有检测均在南京医科大学附属无锡市第二附属医院检验科检测完成，血常规检测使用日本Sysmex XE-2100 全自动血细胞分析仪及配套试剂进行全血细胞测定。肝肾功能、血脂、尿酸生化指标在美国 Roche Group Cobas 601生化分析仪完成；超敏反应蛋白在美国Beckmann公司AU5800生化分析仪应用免疫比浊法完成检测，采用美国GE公司Vivid 9心脏彩超机由我院超声医生负责心脏彩超检查。

1.5 冠脉造影、OCT图像数据的获取患者入院当天常规服用阿司匹林100 mg 1/d；替格瑞洛90 mg 2/d或氯吡格雷75 mg 1/d。择期行冠脉造影术，选择右侧桡动脉或股动脉入径，术前给以普通肝素2000 u鞘管注入，罪犯血管内径狭窄＞50%，后鞘管内补充普通肝素100 u/kg，使用C7-XR频域OCT成像系统（C7-XR，OCT Intravascular Imaging System；St Jude Medical，St Paul，MN）对冠脉靶血管进行OCT检查。OCT图像分析由2名心内科医师应用OCT系统内的分析软件，根据斑块测量标准进行，不考虑患者血管造影结果及实验室指标。记录纤维斑块、脂质斑块、钙化斑块、巨噬细胞浸润、微通道、胆固醇结晶、斑块破裂及血栓是否存在。纤维斑块表现出均匀的、信号丰富的（高度反向散射）区域；富含脂质斑块表现出信号贫乏的区域（脂质池）、边界不明确、且角度大于两个象限； 钙化斑块表现出信号贫乏区域、上边界和/或下边缘清晰。胆固醇晶体在OCT下表现为斑块内的线性、高度反向散射结构；红色血栓被在OCT下表现为无信号阴影的高后向散射突起；白色血栓表现为信号丰富的低后向散射投影。微通道定义为直径50～300 μm、信号低和边缘锐利的空洞样结构，需在至少3个连续截面中观察到；胆固醇结晶定义为信号强度较高、衰减较低的薄线性区域；斑块破裂定义为斑块纤维帽连续中断、伴空腔形成；血栓定义为最小直径＞250 μm的不规则肿块、附着于血管壁或漂浮于腔内。每个斑块之间相距至少5 mm，当钙化斑块、脂质斑块被识别出后，应用系统自带测量工具，对钙化和富含脂质斑块的长度进行测量后每隔1 mm测量钙化、脂质斑块的脂质核心角度（1 ipid arc），后取平均值。脂质斑块容积或钙化斑块容积=脂质或钙化斑块平均角度与脂质或钙化斑块长度的乘积，单位为脂质斑块长度（mm）与脂质斑块平均角度（°）的乘积，用mm×°表示。在脂质斑块纤维帽最薄处测量3次纤维帽厚度后取平均值，作为此斑块的纤维帽厚度（FCT）。应用系统自带测量工具测量罪犯血管、最小管腔直径及参考管腔直径。远、近端参考管直径定义为任何侧支之前，位于病灶近端或远端0.5 mm内正常最大管腔内径，后取平均值为参考管腔内径；管腔狭窄率=（参考管腔内径-最小管腔内径）/参考管腔内径。

1.6 统计学方法采用SPASS 25.0统计软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）或中位数（四分位间距）表示，组间比较正态数据采用独立样本t检验，非正态数据采用独立样本的非参数检验（曼-惠特尼U检验），计数资料以例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或fisher’s精确检验。 采用Logistic回归模型分析患者罪犯血管内斑块类型为脂质斑块的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床指标入选患者83例，其中男性57例，女性26例。患者一般临床资料比较。两组高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、BMI、LVEF值间差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组患者一般临床资料指标比较

2.2 两组化验指标比较两组患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、血小板计数（PLT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA），比较差异无统计学意义（P＞0.05），相比于男性组，女性组低密度脂蛋白胆固醇[2.59（1.92～3.33）mmol/Lvs. 2.08（1.58～2.55）mmol/L，P＜0.05]更高；总胆固醇4.12（3.42～5.38）mmol/Lvs. 3.44（2.97～4.05）mmol/L，P＜0.05]更高，表2。

表2 两组患者化验指标比较

2.3 两组罪犯血管情况罪犯血管分布两组比较，差异无统计学意义；两组管腔内径狭窄率差异无统计学意义（P＞0.05），表3。

表3 两组靶血管情况比较

2.4 两组罪犯血管内斑块性质、斑块容积及斑块内结构两组罪犯血管内钙化斑块比例差异无统计学意义（P＞0.05）；微通道、胆固醇结晶、钙化斑块容积比较差异无统计学意义（P＞0.05）。于男性组相比，女性组罪犯血管内纤维斑块比例[2（7.69%）vs. 22（38.60%），P＜0.05]更低；脂质斑块比例[14（53.84%）vs. 14（24.56%），P＜0.05]更高；脂质斑块容积[2369.50（1102.00～3216.50）mm×°vs. 862.84（608.50～1305.50）mm×°，P＜0.05]更大；脂质斑块纤维帽厚度[（69.14±15.50）μmvs. （106.43±32.96）μm，P＜0.05]更薄；薄纤维帽斑块比例[6（23.08%）vs. 1（1.75%），P＜0.05]更高；男性组罪犯血管内斑块类型为脂质斑块的发生率减少64.4%（OR=0.356，95%CI：0.127～0.993，P＜0.05），表4。

表4 罪犯血管斑块情况比较

2.5 多因素Logistis回归分析纳入了性别、低密度脂蛋白胆固醇影响因素进入多因素Logistis回归模型，发现男性（OR=0.356，95%CI：0.127～0.993，P＜0.05）及低密度脂蛋白（OR=1.764，95%CI：1.019～3.054，P＜0.05）是老年慢性冠脉综合征靶血管出现脂质斑块的独立影响因素。老年稳定性心绞痛患者男性组较女性组靶血管内斑块类型为脂质斑块发生率减少64.4%，表5。

表5 脂质斑块类型的影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

过去20年研究表明女性冠心病的发病率逐渐增加，女性死于心血管疾病的总人数比男性多，但是每年在医院接受治疗的女性心血管疾病患者较男性心血管疾病患者少50%[6]。女性冠心病患者与男性冠心病患者在风险因素、发病年龄、预后方面有着显著的差异[7]。在稳定性心绞痛患者中，女性患多支血管病变的可能性小于男性，由于雌激素的保护作用，女性冠心病的发病年龄较男性更大。INTERHEART全球病历控制研究的数据表明女性急性心肌梗死的首发年龄较男性大9岁[8]。在此研究中，我们运用OCT描绘了男性和女性稳定性心绞痛患者靶血管内斑块的特点：女性组较男性组脂质斑块比例更高、纤维帽更薄、脂质容积更大、易损斑块比例更高；男性组纤维斑块比例较女性组高；钙化斑块比例差异无统计学意义；提示女性组较男性组具有更大的斑块易损性。多变量Logistics回归分析证实了稳定性心绞痛患者靶血管内斑块形态存在性别相关差异，其中性别与罪犯血管内斑块类型为脂质斑块（P=0.043）独立相关。

Muller等在1994年首先提出易损斑块的概念，其定义为具有高破裂风险、快速进展、易于形成血栓的不稳定斑块[9,10]。其主要的病理特征包括薄纤维帽（纤维帽厚度＜65 μm）、较大的脂质核心、巨噬细胞浸润、正性重构、胆固醇结晶以及新生血管的形成[11]。其中薄帽纤维粥样硬化斑块（TCFA）是易损斑块最常见的病理类型。易损斑块破裂是ACS发生最常见的原因（约60%），斑块侵蚀致ACS约占22%～44%，钙化结节致ACS约占8%左右，冠状动脉夹层和痉挛致ACS的比例较低[12,13]。Mariani等[14]通过OCT分析了138例稳定型性心绞痛患者的181个冠脉内斑块（男性139个、女性42个）结果表明易损斑块的比例在女性稳定性心绞痛患者组高于男性组，提示动脉粥样硬化发展可能存在性别差异，为男女性稳定性心绞痛患者斑块特点的差异提供了佐证。他汀类药物通过改善血管内皮细胞功能、减少氧化应激和炎症并抑制血栓形成等机制，在血管内斑块稳定和患者预后方面具有益处[15]。Li等[16]利用血管内超声（IVUS）发现瑞舒伐他汀能通过降低新西兰兔的动脉硬化斑块的斑块应力和血流剪切力，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，减少斑块内脂质沉积和促炎因子的释放，稳定易损斑块。Peng等[17]同样通过体内、外研究发现，阿托伐他汀能够调节细胞自噬、发挥抗炎等途径增加易损斑块的稳定性。通过稳定易损斑块，可逆转或延缓慢性冠脉综合症向急性冠脉综合征的发展，减少主要不良心血管事件的发生概率。

国外同样有相关研究，Bharadwa等[18]运用OCT及IVUS对男、女性稳定性心绞痛患者冠脉内斑块进行观察，未发现两性别组间存在明显差异。但Bharadwa等研究入组的男性与女性稳定性心绞痛患者年龄基线间存在明显差异。男性和女性的平均年龄分别为62岁和66岁，可能对结论存在一定影响。研究中男性组和女性组的平均年龄分别为70岁和69岁。流行病学数据表明女性患缺血性心脏病平均年龄比男性晚7～10年[19]。因此，近似的年龄匹配才是提供更好比较性别相关的动脉粥样斑块特征的基础。性别对冠脉动脉内靶血管内斑块类别的影响确切机制仍不清楚，绝经后雌激素的减少可能是影响冠脉粥样硬化过程中的关键作用。在女性中慢性炎症和自身免疫性疾病患病率更高，同样可能是加速女性冠脉粥样硬化的重要因素，为女性具有较高心血管不良事件提供了一定的依据[20]。但我们没有常规检测研究人群中的自身免疫性疾病的患病率和雌激素水平，可能对结果具有一定影响，需在今后的研究中进一步加强。即使有症状、血管造影中靶血管内径明显狭窄的稳定型心绞痛的女性，接受抗血小板、降脂药物和血管重建的可能性较男性稳定性心绞痛患者小[21]。“SATURN”试验表明：对冠心病患者按照指南使用强效他汀治疗后，女性组表现出比男性组更大的冠脉粥样硬化性斑块消退[22]。女性患者给予强化他汀类药物治疗受益可能更大。对于老年女性稳定性心绞痛患者，应给予更积极的二级预防预防，使其获益。本研究的局限性：①本研究为回顾性单中心研究，样本量较少，可能不具备代表性，有未考虑到的混杂因素存在，可能对结果存在一定影响。②本研究为横断面研究，未进行主要心血管不良事件的随访。需在后续研究中加强，为此研究提高更强的说服力。

我们的研究结果表明：老年女性稳定性心绞痛患者罪犯血管内斑块较老年男性患者具有更大易损性；性别为老年稳定性心绞痛患者罪犯血管内斑块类型为脂质斑块的独立相关因素，可更好解释不同性别患者的风险性。与老年男性稳定性心绞痛人群相比，老年女性患者需积极的危险因素评估和优化药物治疗来预防主要不良心血管事件。