中药注射液治疗扩张型心肌病的网状Meta分析

贾秋蕾，袁果真，胡元会，石晶晶，石树青，魏艺

扩张型心肌病（DCM）是以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征，除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病的异质性心肌病[1]，起病隐匿，可出现进行性心力衰竭，是心脏移植治疗最常见的疾病[2]。目前针对DCM的病因尚无确切结论，缺乏特异性治疗，其预后较差。近年来，中药注射液广泛用于治疗心血管系统疾病，已有多篇Meta分析显示参附注射液[3]、参麦注射液[4]、生脉注射液[5]可有效改善DCM患者心功能指标，但缺乏中药注射液治疗DCM临床试验的直接比较，且传统Meta分析无法实现多种干预措施间的比较，难以评估何种干预措施疗效最佳。与传统Meta分析相比，网状Meta分析不仅可以对直接比较证据进行汇总，还可基于共同比较组进行多种干预措施之间的间接比较，对各干预措施的疗效进行排序，为临床用药的选择提供循证医学证据[6,7]。本文采用网状Meta分析的方法比较各中药注射液治疗DCM的疗效，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准①研究对象：已确诊为DCM患者，无性别、年龄、病程等限制。②试验设计为随机对照试验（RCT）。③干预措施：治疗组采用中药注射剂联合常规治疗（包括利尿剂、地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂等西药治疗），但常规治疗方案须一致；对照组采用常规治疗或常规治疗联合中药注射液；疗程为14～15 d。④结局指标：NYHA心功能分级改善情况、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LVEDD）。

1.1.2 排除标准①组间无可比性；②对重复发表或雷同的文献，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；③数据存在明显错误且不能被纠正者。

1.2 文献检索及筛选采用计算机检索的方法，检索自建库至2020年5月31日公开发表的文献，中文以“扩张性心肌病”、“扩张型心肌病”、“注射液”为检索词，检索中国生物医学文献数据库、万方、CNKI、维普数据库；英文以"dilated cardiomyopathy"、"medicine, Chinese traditional"、"Chinese patent medicine"、"Chinese patent drug"、"proprietary Chinese medicine"、"proprietary Chinese drug"检索Medline数据库、Embase数据库、Cochrane临床对照试验数据库及Clinicaltrails。

1.3 资料提取与质量评价由两个以上研究者对文献进行筛选、资料提取和质量评价。根据文献类型、研究对象临床特点和干预措施，分别阅读题目和摘要进行初筛，排除肯定不相关文献，收集所有可能相关和肯定相关的研究，进入全文方法学筛选过程，信息不全者与作者联系。资料提取内容包括研究者、研究类型、患者特征、治疗方法、测量指标等。质量评价根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表进行评价，包括随机分组方法、分组方案隐藏、盲法、结果数据是否完整、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。意见不一致时请第三名作者评估。

1.4 统计分析采用Stata 14.0软件进行直接Meta分析及漏斗图的绘制。采用Revman 5.3软件进行偏倚评价。对于二分类变量使用比值比（OR）及95%可信区间（CI）为疗效分析统计量。对于连续性变量使用均数差（MD）及其95%CI为统计量。并用I2定量判定异质性的大小当I2＜50%，P＞0.1，可认为各研究无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%，P＜0.1，可认为各研究间存在统计学异质性，需要分析异质性的来源，采用随机效应模型进行Meta分析。

采用R3.6.2软件的gemtc包进行网状Meta分析，采用Stata 14.0软件进行网络证据图的绘制。利用马尔可夫链-蒙特卡罗进行贝叶斯推断（MCMC），采用随机效应模型进行分析，初始设置了4条马尔科夫链进行模拟，设定迭代次数为50000次，前20000次用于退火以消除初始值的影响，并绘制迭代历史图评价模型收敛度。收敛性以潜在尺度缩减因子（PSRF）潜在的标尺缩减参数表示，PSRF值趋向于1提示模型收敛满意可使用该模型下相关结果。直接与间接比较的不一致性通过节点分裂值衡量[8]，当P＜0.05时认为不一致性明显。采用OpenBUGS软件计算SUCRA值，从而对干预措施疗效排序，SUCAR的数值越大，说明该干预措施效果越好[9]。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出1066篇，按照纳入标准，通过阅读标题和摘要，剔除重复及明显不符合的文献，最终纳入25个RCTs[10-34]。文献筛选流程及结果详见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本情况共纳入25个RCTs，包括1939例患者，其中试验组970例，对照组969例。均为随机对照试验。共纳入7种中药注射液，包括参附注射液、参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、益气复脉注射液、丹参川芎嗪注射液。24个RCTs[10-29,31-34]以中药注射液联合常规治疗为治疗组干预措施，以常规治疗作为对照组干预措施。其中9个研究[10-18]的治疗组采用参附注射液，7个研究[19-25]采用参麦注射液，2个研究[26,27]采用生脉注射液，2个研究[28,29]采用黄芪注射液，2个研究[31,32]采用参芪扶正注射液，1个研究[33]采用益气复脉注射液，1个研究[34]采用丹参川芎嗪注射液。1个RCT[30]以参麦注射液联合常规治疗为治疗组干预措施，黄芪注射液联合常规治疗为对照组治疗措施。

20个RCTs[10-13,15-19,21-24,26-30,32,34]观察了NYHA心功能分级改善的临床疗效；19个[10-14,16,17,19,20,22-27,31-34]RCTs比较了LVEF改善情况，10个RCTs[12-14,16,22-25,27,33]比较了LVEDD改善情况，所有纳入文献均显示两组患者的基线一致。纳入研究的基本特征见表1，结局指标证据图见图2～4。

图2 NYHA心功能分级改善的有效率网状关系图

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表进行评价，其中5个研究[15,17,18,22,30]采用随机数字表法进行随机分组，2个研究采用单盲，25篇文献均未报道随机序列隐藏；1个研究[12]中治疗组和对照组各出现1例死亡，未做意向性分析，其余文献均无不完整结局，纳入文献均无选择性报告（图5）。

图3 LVEF改善网状关系图

图4 LVEDD改善网状关系图

图5 研究质量评价

2.4 NYHA心功能分级改善的有效率

2.4.1 直接Meta分析中药注射液联合常规治疗可以有效改善NYHA心功能分级，常规治疗联合参附注射液、参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液或丹参川芎嗪注射液可以提高NYHA心功能分级改善有效率（图6），其中丹参川芎嗪注射液最为有效（OR=10.11，95%CI：2.16～47.23，P=0.003），其次为黄芪注射液（OR=5.47，95%CI：1.89～15.81，P=0.002）、参麦注射液（OR=4.52，95%CI：2.40～8.53，P=0.000），参附注射液（OR=4.35，95%CI：2.62～7.23，P＜0.001），生脉注射液（OR=3.06，95%CI：1.43～6.57，P=0.004）。参芪扶正注射液联合常规治疗对NYHA心功能分级无明显改善（OR=2.56，95%CI：0.87～7.53，P=0.087），黄芪注射液与参麦注射液比较差异无统计学意义（OR=2.48，95%CI：0.80～7.66，P=0.114）。

图6 NYHA心功能分级改善的有效率森林图

2.4.2 发表偏倚校正比较漏斗图显示明显不对称（图7），存在发表偏倚和小样本效应。

图7 NYHA心功能分级改善的有效率校正比较漏斗图

2.4.3 不一致性检验节点分裂法进行不一致性检验，P值均大于0.05，反映直接比较与间接比较的结果无明显不一致性（图8）。

图8 不一致性检验图

2.4.4 网状Meta分析网状Meta分析结果显示，5个比较具有统计学差异，分别是丹参川芎嗪+常规与常规、黄芪注射液+常规与常规、参附注射液+常规与常规、生脉注射液+常规与常规、参麦注射液+常规与常规。中药注射液间两两比较均无统计学差异。SUCAR对干预措施排序的结果显示，在改善NYHA心功能分级方面，丹参川芎嗪注射液联合常规治疗效果可能优于其他中药注射液，其次是黄芪注射液、参附注射液、参麦注射液、生脉注射液。网状Meta分析结果见表2，SUCRA值排序见表3。

表2 NYHA心功能分级改善的有效率网状Meta分析

表3 NYHA心功能分级改善的有效率排序

2.5 LVEF改善

2.5.1 直接Meta分析综合结果显示各组间异质性较大（P＜0.001，I2=93.4%），采用随机效应模型，在常规治疗基础上联合参附注射液、参麦注射液、生脉注射液、益气复脉注射液或丹参川芎嗪注射液治疗后LVEF高于单纯的常规治疗（图9），其中生脉注射液效果最好（MD=10.45，95%CI：4.64～16.26，P＜0.001），其次是参附注射液（MD=6.92，95%CI：3.51～10.33，P＜0.001）、益气复脉注射液（MD=5.58，95%CI：2.36～8.80，P＜0.001）、丹参川芎嗪注射液（MD=4.8，95%CI：3.24～6.36，P＜0.001）、参麦注射液（MD=4.43，95%CI：2.95～5.91，P＜0.001）。参芪扶正注射液联合常规治疗对LVEF无明显改善（OR=4.43，95%CI：-0.57～9.43，P=0.082）。

图9 LVEF森林图

2.5.2 发表偏倚校正比较漏斗图显示明显不对称（图10），存在发表偏倚和小样本效应。

图10 LVEF校正比较漏斗图

2.5.3 网状Meta分析所有节点之间均无闭合环形成，即不存在各中药注射液之间的直接比较研究，表明治疗组干预措施之间关于LVEDD这一结局指标的两两比较结果均来自以常规治疗为参照的间接比较证据，因此该结局指标下的网状Meta分析不需要进行不一致性检验。网状Meta分析结果显示，3个比较具有统计学差异，分别是参附注射液+常规与常规、生脉注射液+常规与常规、参麦注射液+常规与常规。中药注射液间两两比较均无统计学差异。SUCAR对干预措施排序的结果显示，在改善LVEF方面，效果最好的可能是生脉注射液联合常规治疗，其次是参附注射液、丹参川芎嗪注射液、参麦注射液注射液。参芪扶正注射液的SUCRA值大于参麦注射液，可能与异质性较大、采用参芪扶正注射液的研究较少有关。网状Meta分析结果见表4，SUCRA值排序见表5。

表4 LVEF网状Meta分析

表5 LVEF排序

2.6 LVEDD改善

2.6.1 直接Meta分析综合结果显示各组间异质性较大（P＜0.001，I2=84.4%），采用随机效应模型，在常规治疗基础上联合参附注射液（MD=-3.34，95%CI：-5.12～-1.57，P＜0.001）、参麦注射液（MD=-3.78，95%CI：-5.86～-1.69，P＜0.001）治疗后LVEDD小于单纯的常规治疗。生脉注射液（MD=-1.10，95%CI：-3.74～1.54，P=0.414）、益气复脉注射液（MD=0.10，95%CI：-2.09～2.29，P=0.929）联合常规治疗对LVEDD无明显改善（图11）。

图11 LVEDD森林图

2.6.2 发表偏倚校正比较漏斗图显示明显不对称（图12），存在发表偏倚和小样本效应。

图12 LVEDD校正比较漏斗图

2.6.3 网状Meta分析所有节点之间均无闭合环形成，因此该结局指标下的网状Meta分析不需要进行不一致性检验。网状Meta分析结果显示，2个比较具有统计学差异，分别是参附注射液+常规与常规、参麦注射液+常规与常规比较。中药注射液间两两比较均无统计学差异。SUCAR对干预措施排序的结果显示，在改善LVEDD方面，效果最好的可能是参麦注射液联合常规治疗，其次是参附注射液。网状Meta分析结果见表6，SUCRA值排序见表7。

表6 LVEDD网状Meta分析

表7 LVEDD排序

3 讨论

本研究评价了7种中药注射液联合西药常规治疗DCM的疗效。7种中药注射液分别是参附注射液、参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、益气复脉注射液、丹参川芎嗪注射液，分别具有益气扶正（黄芪注射液、参芪扶正注射液）、益气养阴（参麦注射液、生脉注射液、益气复脉注射液）、益气温阳（参附注射液）、活血化瘀（丹参川芎嗪注射液）等功效。

本研究结果显示，除参芪扶正注射液外，其余中药注射液辅助治疗DCM具有一定疗效，网状Meta分析中各中药注射液间比较无统计学差异，但仍可对各干预措施的疗效进行排序。在NYHA心功能分级改善有效率方面，丹参川芎嗪注射液联合西药常规治疗可能在改善心功能分级方面最为有效，其次是黄芪注射液、参附注射液、参麦注射液、生脉注射液；在提高LVEF值方面，效果最好的可能是生脉注射液联合常规治疗，其次是参附注射液、丹参川芎嗪注射液、参麦注射液；在改善LVEDD方面，参麦注射液可能优于参附注射液。已有基础研究证实上述中药注射液具有增强心肌收缩力、保护心肌细胞核、改善心肌能量代谢等作用。体外实验证实，参附注射液可以抑制平滑肌细胞Na+-K+-ATP酶的活性，影响Na+-K+和Na+-Ca2+的交换，使钙内流增多，从而增强心肌收缩力[35]。参附制剂可有效改善心衰大鼠的血流动力学，抑制心肌细胞凋亡[36]。参麦注射液通过抑制RAAS可明显抑制心肌纤维化和改善心功能[37]。黄芪注射液的有效成分黄芪甲苷通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减少心肌细胞凋亡，发挥心肌保护作用[38]。丹参酚酸A作为丹参川芎嗪注射液主要有效成分之一[39]，参与了心肌细胞凋亡，MAPK信号传导和Wnt信号传导通路的调节，通过多种途径来发挥心脏保护作用[40]。川芎嗪在逆转心肌细胞肥大的过程中具有保护心肌细胞线粒体结构和功能，改善细胞能量代谢的作用[41]。

目前有多篇Meta分析评价参附注射液[3]、参麦注射液[4,42]、生脉注射液[5]、黄芪注射液[43]等中药注射液治疗DCM的有效性。其中，1个研究[43]的结局指标仅以患者临床症状体征的改善情况为疗效的衡量标准，而非LVEF、左室内径、脑钠肽或6分钟步行试验等直接反映心功能情况的客观指标，仅有1个研究[42]限定明确疗程。本研究采用LVEF、LVEDD等作为主要结局指标客观反应心功能改善情况，且限定疗程以减少异质性、保证研究的一致性。

然而本研究仍存在一定局限，首先，本文纳入研究的试验质量普遍较低，缺乏多中心、大样本的随机临床试验，且无样本含量的估算。纳入文献普遍存在仅提“随机”字样，仅5篇文献描述了随机方法，2篇文献提及单盲，所有研究均未交待隐匿方案、均未进行注册，1篇文献提及失防，但未进行意向性分析，文献质量总体偏低，影响了本系统评价的证据强度。纳入的研究均未提及研究对象的中医证型，没有采用中医辨证论治的原则用药，可能出现治疗方法与证型不符的情况，对研究结果产生影响。在干预措施方面，各中药注射液之间不能形成直接比较，使得所有中药注射液干预措施之间的比较结果均来自以常规治疗为参照的间接比较证据，降低网状Meta分析结果的精准性。各中药注射液在上述3个指标的疗效差异较大，且纳入的文献中采用丹参川芎嗪注射液的研究仅1篇，采用的生脉注射液的研究仅2篇，故上述结论尚需更多的随机对照试验验证。LVEDD作为扩张型心肌病主要诊断标准以及疗效评价标准之一，仅有10个研究进行报告，涉及4种注射液，因此无法全面地评价各中药注射液治疗该病的效果。本研究纳入的文献均为中文文献，产生了发表偏倚，且Meta分析漏斗图提示研究存在小样本效应。本研究对LVEDD、LVEF进行分析时均发现研究间异质性较大，探讨其来源可能为研究对象的病情严格程度不同，从而降低了结果的可靠性。

本研究提示，在常规治疗的基础上联合中药注射液对治疗DCM有较好疗效。但鉴于现有研究存在方法学上的缺陷及可能受到各种偏倚的影响，降低了结论的可靠性。故在今后的研究中应详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，尽可能地应用盲法，应报告样本含量的估算，详细报告试验中病例的退出和脱落情况，并进行意向性分析。治疗方面，应遵循“分型论治”的原则，根据中医辨证分型使用相应治法的中药注射液，并多开展中药注射液间的直接比较的随机对照试验进行验证。