益气养心中药联合西药治疗慢性心力衰竭的疗效Meta分析

刘玮玮，赵澎博，邢亮亮，李卫彬，黄元豪，巩贵宏

慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病的终末阶段和主要死亡原因，据统计2013年美国累计患者约500万，每年新发病例约55万[1]。发达国家有充足的心力衰竭（心衰）流行病学数据，但发展中国家（含中国）缺乏心衰流行病学数据[1,2]。近年资料表明，我国心衰患病率为0.9%，发病率为0.7‰～0.9‰，现有心衰患者450万，每年新增约50万例[3,4]；且CHF病死率与年龄呈正相关，因老龄化进程加速，老年心血管疾病问题占据重要地位[5,6]。研究指出，诊断为有症状性的CHF患者，5年生存率低至35%，重度心衰患者1年内病死率达50%[7,8]。脑钠肽（BNP）水平、左室射血分数（LEVF）与心衰患者病死率相关[5]。

益气养心剂型种类较多，主要由黄芪、人参、炙甘草、丹参、川芎、红花、肉桂、枸杞子等中药组成；具有益气、消肿、利尿，活血、化瘀通络等功效；具有抑制血栓素A2的作用，可用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的辅助治疗[9]。近年来，临床有许多通过益气养心中药治疗CHF的研究，但研究规模小，疗效及安全性存在分歧。本研究通过Meta分析，客观评价益气养心中药治疗CHF的疗效和安全性，为临床应用益气养心中药在治疗CHF中提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准①随机对照试验（RCT），只限中英文；②诊断为CHF（按当时的诊断标准）；③C为常规西药治疗，T为常规西药与益气养心中药联合；④总体疗效评价包括四个指标：临床有效率、LVEF、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末内径（LVESD）、BNP；⑤2010年后文献（含2010年）。

1.2 排除标准①发表重复的文献（最先发表者入选）；②进行动物实验、综述、Meta等相关文献；③文献中病例数少于20例；④急性心肌梗死、心脏瓣膜病等原因所致的心衰；⑤研究数据有误或不全。

1.3 检索策略检索从建库起至2020年5月31日文献。英文数据库PubMed、EMbase、Cochrane Library，检索词类型有：heart failure、heart dysfunction、chronic heart failure、CHF、YIqi Yangxin；中文检索CNKI、万方、VIP数据库，检索词类型有：心力衰竭、心功能不全、慢性心力衰竭、CHF、益气养心；研究方法检索词有：随机对照、随机、RCT。

1.4 文献筛选与资料提取经过专业培训的两名负责人各自阅读纳入文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；阅读全文后，再确定符合纳入标准的文献；最后，两名负责人交叉核对，不确定文献经与第三方讨论并解决。提取内容：研究的对象及年份、样本量、平均的年龄、干预及用药方法、疗程、观察指标。

1.5 文献评价Cochrane风险偏倚评估工具，评估RCT文献的主要研究方法的质量和偏倚风险。

1.6 统计分析RevMan 5.3、Stata 14.0软件进行统计分析。计数资料用相对危险度（RR）表示，连续性资料用加权均数差（WMD）表示，同时计算其95%可信区间（95%CI）。χ2检验分析异质性，I2判断异质性的大小；假设P＞0.1，I2≤50%，表明同质性较好，适用固定效应模型分析；反之表明存在异质性，选用随机效应模型分析，需寻找异质性来源；漏斗图、Egger、Begg分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选根据检索策略，共检索121篇相关文献，查重后去除重复文献54篇；初步阅读文献标题和摘要，排除不符合纳入标准的25篇，得到文献42篇；8篇非CHF，10篇2010年以前文献，7篇不相关文献；阅读全文，删除28篇：15篇干预措施不满足，6篇发表重复，3篇结局指标不符合，3篇学位论文，1篇急性心梗后慢性心衰。最终纳入14篇均为中文文献。

2.2 纳入文献的基本征纳入的14篇均为中文RCT共1706例，其中试验组、对照组均为853例（表1）。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价14篇文献均随机分配，6篇[11,12,15-17,22]文献采用随机数字表法，剩余研究只提到随机，没有指出随机方法；一篇[13]采用了双盲原则，剩余文献均未说明；没有研究表明是否应用分配隐藏法，均未表明存在失访或退出案例，也无不完整数据和选择性报道；不清楚是否存在其他偏倚（图1）。

图1 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率13篇[10,12-23]文献报告了临床有效率，共1586例患者。异质性大（P＜0.00001，I2=83%），选用随机效应模型，Meta分析结果显示，与单用常规西药治疗相比，加用益气养心中药显著提高了CHF患者的临床有效率，差异有统计学意义（RR=1.18，95%CI：1.07～1.29，P=0.0005），图2。

图2 临床有效率Meta分析

2.4.2 BNP5篇[10,11,15-17]文献报告了BNP的改善情况，共656例患者。异质性较高（P＜0.00001，I2=99%），选用随机效应模型，Meta分析结果显示与单用常规西药治疗相比，益气养心中药联合常规西药，能明显降低CHF患者的BNP，差异有统计学意义（MD=-200.96，95%CI：-335.30～-66.63，P=0.003），图3。

图3 BNP的Meta分析

2.4.3 心功能指标报告LVEF的改善情况有8篇文献[11,12,14,16,18,22,23]，共834例（P＜0.00001，I2=98%）；报告LVESD的改善情况有5篇文献[12,14,16,19,22]，共522例（P＜0.00001，I2=91%）；报告LVEDD的改善情况4篇文献[12,14,16,22]，共402例（P=0.0003，I2=84%）。异质性均较高，选用随机效应模型，Meta分析结果显示，与单用常规西药治疗相比，益气养心中药联合西药常规治疗，明显改善CHF患者心功能指标，差异有统计学意义（LVEF：MD=8.22，95%CI：4.45～11.99，P＜0.0001；LVESD：MD=-2.70，95%CI：-3.63～-1.76，P＜0.00001；LVEDD：MD=-2.60，95%CI：-4.69～-0.52，P=0.01），图4～6。

图4 LVEF的Meta分析

2.4.4 不良反应情况文献[10,23]报告了不良反应发生情况，文献[23]指出治疗组和对照组，都出现头痛、头晕、恶心、呕吐情况，治疗组中还出现了咳嗽症状；文献[10]提到治疗组中出现右上臂轻微皮疹，12 h内行自发消失。以上不良反应均为服用西药后出现，余均未指出是否出现不良反应。

图5 LVESD的Meta分析

图6 LVEDD的Meta分析

2.5 异质性

2.5.1纳入文献异质性较高，故采用随机效应模型。

2.5.2 敏感性分析根据益气养心中药治疗CHF的Meta分析异质性结果，对所有的结局指标进行敏感性分析，逐一单个剔除结局指标中所纳入的文献，再次统计分析，结果显示，LVEDD中剔除文献[14]后，由I2=84%转变为I2=0，提示该文献为异质性的来源，再次阅读文献进行分析，该文C、T心功能Ⅳ级占比较高，均为18.0%，且对比治疗前后LVEDD改善情况的差异无统计学意义，将异质性归因于该文献心功能级别、治疗后LVEDD的改善情况有无统计学意义。余单个结局指标未发生显著变化，说明临床有效率、BNP、LVEF、LVESD分析结果敏感性较低，结论较为稳健。

2.5.3 回归分析为进一步查找临床有效率的异质性来源，从用药时间（月）、文献发表年份、是否应用常规治疗外的其药物，三个方面进行Meta回归分析，三者对此异质性均未见明显影响（P＞0.05），表明用药时间、文献发表年份、对照组应用其他药物均不是异质性来源，需进一步寻找异质性来源。

2.6 发表偏倚分析漏斗图法、Begg检验和Egger检验对临床有效率分析有无发表偏倚。漏斗图分布不对称，5个点落在95%CI外，说明存有一定程度的发表偏倚（图7）；Egger检验（t=3.86，P=0.003，95%CI：1.196～4.368），表明存在发表偏倚；Begg检验（Z=1.77，P=0.077），说明未出现明显发表偏倚；综合三种检测方法，表明存在一定程度发表偏倚。

图7 临床有效率漏亚组分析斗图

3 讨论

心衰早期阶段，机体通过Frank-starling机制、神经体液调节、心肌肥厚（心肌细胞肥大、纤维化）的代偿机制使心功能在一定时间内维持相对正常。若不干预，心衰将继续进展：在肥厚的心肌细胞中，细胞核、线粒体的增大均落后于心肌细胞，导致心肌供血不足，终至心肌细胞死亡；神经内分泌系统过度激活，耗氧量增加，心脏、血管重塑，心肌损伤加重。去除诱因、阻止进展是有效预防、治疗CHF，防止和延缓心脏和血管重构的基础[24,25]。临床应用常规西药治疗心衰，改善临床症状。但心衰的治疗目的不单是改善症状，而是预防、延缓心室重构，维持心功能，不仅提高生活质量，还有效降低心衰病死率和再住院率[26]。ACEI、β受体阻滞剂、螺内酯，可改善预后，但其副作用多，长期服用会出现不良反应，影响患者生活质量[27]。中医理论中，CHF概括为“虚、瘀、水”，促进疾病恶化；治疗方法为活血、利水、益气[26]。益气养心剂型由多味中药组成，具有益气、复脉、扶正、利水的作用，有针对性的治疗CHF。因此，益气养心中药与西药联合，对CHF患者的临床症状，心功能，病死率等均有所改善。

本研究对纳入的14篇文献进行Meta分析，结果显示：①益气养心中药与常规西药联合法治疗CHF，增加临床疗效方面优于单用常规西药，差异有统计学意义，表明益气养心中药联合法能更好的改善CHF患者的临床症状；②BNP用于反应CHF患者病情严重程度和判断预后，益气养心中药与常规西药联合法治疗CHF，在降低BNP水平方面优于单用常规西药，表明益气养心中药联合法促进患者病情缓解和预后改善更佳；③对比T、C治疗后心功能指标的变化，益气养心中药联合西药常规治疗降低三个心功能指标，优于单用常规西药治疗，表明益气养心中药联合法能够更有效提高CHF患者的心脏功能。文献[14]中心功能Ⅳ级占比较多，C与T中LVEDD改善情况无统计学意义，提示重度心力衰竭患者，在常规治疗的基础加用益气养心中药疗效不一定显著。

局限性：①纳入的14文献质量不高，8篇未指出随机方法，13篇没有采用双盲原则，均未提到分配隐藏，可能导致偏倚；②纳入的14篇文献，大部分是小样本实验，可能降低本研究的统计学效能；③纳入的部分文献间存在基础用药种类、益气养心中药剂量，剂型不一致，可能会导致异质性增大；④纳入的文献均为阳性结果，未纳入相关的灰色文献，可能会导致偏倚风险。

综上所述，益气养心中药与常规西药联合治疗CHF，结局指标均优于单用常规西药。该研究纳入的文献数量尚充足，但样本小、质量低、异质性大，需纳入质量高、样本量大的RCT继续研究。目前，CHF的治疗方案仍需继续探索，期待后续更多研究CHF的治疗。