非体外循环中转体外循环冠状动脉旁路移植术危险因素的Meta分析

张旭，伊凡，霍强，艾斯卡尔·沙比提

目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的外科治疗中使用最普遍的治疗方式有两种：体外循环下冠脉旁路移植术（ONCABG）和非体外循环下冠脉旁路移植术（OPCABG）。ONCABG的暴露及稳定性好，在血管化程度上更为完全[1]，OPCABG可避免全身炎症反应综合征、凝血障碍、术后新发房颤、术后神经认知功能障碍等不良并发症[2]，两种术式各有特点，但在实际操作中，部分使用OPCABG的患者因术中发生血流动力学不稳等情况不得不临时中转为ONCABG，仓促的术式转换随之而来的是各种严重的不良事件（肾功能衰竭和永久性中风的发生率增加了1倍以上）和死亡（短期死亡率增加了6～16倍，而成功接受OPCABG的总住院死亡率是1.2%）[3,4]。

这一问题的出现虽然已引起重视，但对其探索的研究却很少，且基本为回顾性研究，这一点是可以被理解的，国外一些大型的回顾性研究中报道的中转率2.2%～12.4%[3]，国内单中心报道的中转率2.1%～4.4%[5,6]，术前意向性的调查、术者对术式的决策以及这种干预导致的不可接受风险，使之已经不再具备随机化的要求了。Dayal Mukherjee[3]在2012年的一项荟萃分析中对中转做了研究，不同的是这项研究探讨的方向是术式中转与隐匿性死亡的关系，没有对发生中转的危险因素有过多探讨。因此，本研究收集国内外多个中心的文献资料，目的是对OPCABG中转ONCABG的危险因素做一Meta分析，以期为更谨慎的选择手术方法向临床提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准本研究的纳入标准遵循PICOS原则制定。

1.1.1 纳入标准①研究类型：病例对照研究；②研究对象：行OPCABG术式患者；③暴露因素：由各研究报道的引起OPCABG中转ONCABG的危险因素，各危险因素定义基本相同（包括人口统计学特征和疾病特征），且原始数据提供优势（OR）和95%可信区间（CI）；④结局指标：研究的终点定为：“术式发生改变，从OPCABG中转为ONCABG”，需要获得的指标为各研究中发生中转的能够测量危险因素。

1.1.2 排除标准①排除非临床研究，排除个案报道；②排除非中、英文文献；③排除原始数据不完整、信息少的文献；④排除无法获取全文者、重复发表者；⑤相同机构的多个研究报道的相似的目标结果时，择优纳入质量、信息全面的研究。

1.2 文献检索检索时限为建库至2020年7月，中文主题词通过中国生物医学文献服务系统（SinoMed）确定，英文主题词通过中国生物医学文献服务系统（SinoMed）和PubMed（MeSH Dabata）提供的MeSH主题词表确定。中文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、维普（VIP）数据库；中文主题词：冠脉旁路移植术、非体外循环、体外循环、危险因素；中文自由词：中转、术式改变。英文数据库：PubMed、Cochrane Library临床试验注册数据库、EMbase；英文主题词：Coronary Artery Bypass、Coronary Artery Bypass、Off-Pumb、Risk Factors；英文自由词：from on-pump to offpump、conversion、Intraoperative。此外，我们还从检索到的文献中的参考文献、专家评论、公开发表的信函中进行交叉检索，以寻找潜在的文献资料。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取我们通过Endnote X9剔重文献，剔重后再通过阅读标题和摘要排除明显不相关文献，再通过阅读全文,排除不合适文献后，最终纳入研究。

1.4 纳入文献的质量评价采用cochrane协作网推荐的适合病例对照研究的风险偏倚评价工具The New castle-Ottawa Scale（NOS）量表[7,8]对纳入文献的进行质量评价，量表和使用手册我们从渥太华医院研究所官方网站下载（http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp）。NOS量表评价通过3个角度开展：①研究组的选择；②各组的可比性；③研究的目标暴露或结果。每个评价角度下的标准均以星级“☆”评价，满足标准得1☆，病例对照研究的最高质量为9☆，☆级越高文献质量越高，评级＞6☆为高质量研究，为A级；≤6☆为低质量研究，评为B级[9]。评价的过程由两名研究人员独立完成，出现分歧则通过讨论来解决，以达成共识，并得到另一位作者的证实。

1.5 数据及相关信息提取我们提取了纳入研究的一些数据和信息，包括：研究的创作背景信息，研究对象的基线特征，结局指标和测量结果（表2）。

1.6 统计学方法采用Cochrane协作网系统评价标准推荐的Stata 16.0进行Meta分析。纳入研究的结果采用了ChochraneQ检验（统计量Q服从v=k-1的I2分布）并结合I2指数来判断各研究结果的异质性（检验水准设为α=0.10）。当P＞0.10，I2≤50%时，则认为异质性可以接受，则用固定效应模型合并效应统计量，若P≤0.10，I2＞50%时，则认为各研究结果间有统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型合并效应统计量。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。本研究所有计数资料以比值比（OR）作为效应指标，计量资料以标准化均数差（SMD）作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI，P＜0.05为差异有统计学意义。应用Begg's法和Egger's法定量评价文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果我们检索获得文献437篇，逐层筛选后获得14篇文献纳入研究，均发表于2007～2020年，为病例对照研究，中文文献4篇，英文文献10篇。文献的筛选过程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献质量评价和基线特征我们采用NOS量表对纳入研究的文献做质量评价，由两位研究人员独立进行，14篇文献质量分级为6☆～8☆，其中13篇文献质量评价≥7☆，说明纳入研究整体质量较高。纳入的13项研究中有9篇研究的样本量＞1000例，见表1。纳入研究的创作背景信息和基线特征包括：作者、原国籍、病例入选时间、样本量、中转（率）、危险因素，设计类型（表2）。

表1 纳入病例对照研究的质量评价

表2 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果本次研究综合了2007～2020年间在世界各地进行的223388例OPCABG中转ONCABG的病例的结果，最终决定选取以下危险因素进入Meta分析：术前3周内急性心肌梗死、经皮冠脉介入术（PCI）史、右冠脉病变、左主干病变（狭窄＞50%）、左室射血分数LVEF（＜50%）、移植血管数量、急诊CABG、既往CABG、充血性心力衰竭、NYHA功能分级（Ⅲ～Ⅳ级）、术前合并慢性阻塞性肺病（COPD）史。其他危险因素由于报道的文献数量＜2篇，无法做合并结果。Meta分析结果如下：

2.3.1 术前3周内急性心肌梗死5篇文献[5,6,10,11,19]报道了术前3周内急性心肌梗死，异质性检验发现I2=77.9%，P=0.001，存在异质性，采用随机效应模型合并，合并OR为2.96（95%CI：1.51～5.80，P=0.002），有统计学意义（图2）。

图2 两组病例术前3周内急性心肌梗死比例的比较

2.3.2 经皮冠脉介入术（PCI）史4篇文献[6,10,11,15]报道了PCI史，异质性检验发现I2=10.6%，P=0.34，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并OR为1.93（95%CI：1.37～2.72，P＜0.001），有统计学意义（图3）。

图3 两组病例术前行PCI术比例的比较

2.3.3 右冠脉病变4篇文献[5,6,10,11]报道了右冠脉病变，异质性检验发现I2=2.2%，P=0.381，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并OR为1.65（95%CI：1.23～2.21，P=0.001），有统计学意义（图4）。

图4 两组搭桥病例病变累积右冠脉比例的比较

2.3.4 左主干病变（狭窄＞50%）6篇文献[11-13,16,17,19]报道了左主干病变（狭窄＞50%），异质性检验发现I2=6.9%，P＞0.05，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并OR值为1.37（95%CI：1.18～1.59，P＜0.001），有统计学意义（图5）。

图5 两组病例左主干病变（狭窄＞50%）比例的比较

2.3.5 左室射血分数（LVEF）3篇文献[12,14,16]报道了术前发生左室射血分数LVEF，但Sung[14]的报道中是计量资料，无法与计数资料合并，故我们只将刘曦[12]和Arman[16]的研究结果进行分析，异质性检验发现I2=17.9%，P＞0.05，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并OR值为2.20（95%CI：1.36～3.55，P=0.001），此次合并有统计学意义（图6）。

图6 两组病例中左室射血分数比例的比较

2.3.6 移植血管数量2篇文献[6,13]报道了移植血管数量，异质性检验发现I2=0.0%，P＞0.05，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并SMD值为0.37（95%CI：0.24～0.50，P＜0.001），有统计学意义（图7）。

图7 两组病例中移植血管数量的比较

2.3.7 急诊CABG3篇文献[5,6,13]报道了急诊CABG，异质性检验发现I2=93.4%，P＜0.05，存在异质性，故用随机效应模型合并，合并OR值为3.47（95%CI：0.73～16.43，P=0.117），此次合并无统计学意义（图8）。

图8 两组病例因急诊手术发生中转比例比较

2.3.8 既往CABG2篇文献[12,13]报道了既往CABG史，异质性检验发现I2=66.2%，P＞0.05，存在轻微异质性，故用随机效应模型合并，合并OR值为3.94（95%CI：1.20～12.90，P=0.024），有统计学意义（图9）。

图9 两组病例有既往CABG史的比例比较

2.3.9 充血性心力衰竭4篇文献[4,13,14,19]报道了术前发生充血性心力衰竭，异质性检验发现I2=57.4%，P＞0.05，存在轻微异质性，故用随机效应模型合并，合并OR值为1.54（95%CI：1.32～1.81，P＜0.001），有统计学意义（图10）。

图10 两组病例术前NYHA功能分级（Ⅲ～Ⅳ级）所占比例的比较

图10 两组病例术前发生充血性心力衰竭比例的比较

2.3.10 NYHA功能分级（Ⅲ～Ⅳ级）2篇文献[12,18]报道了术前NYHA功能分级（Ⅲ～Ⅳ级），异质性检验发现I2=0.3%，P＞0.05，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并OR值为1.63（95%CI：1.09～2.46，P=0.019），有统计学意义（图11）。

图11 两组病例术前合并慢性阻塞性肺病（COPD）史所占比例的比较

2.3.11 术前合并慢性阻塞性肺病（COPD）2篇文献[12,18]报道了术前合并COPD，异质性检验发现I2=0.0%，P＞0.05，不存在异质性，故用固定效应模型合并，合并OR值为4.24（95%CI：1.71～10.54，P=0.002），有统计学意义（图12）。

2.4 敏感性分析我们在异质性分析中发现：“术前3周内急性心肌梗死”存在明显异质性I2=77.9%，P＜0.05，逐个剔除文献，结果发现Zhong[19]的文献是异质性的来源,可能是以下两个原因造成：①Zhong的研究报道的是24 h内的急性心梗，同组其余作者报道的心梗则为术前3周内心梗；②Zhong的研究样本量远大于同组其他作者的样本量，这也可能是造成明显异质性的原因。

2.5 发表偏倚我们采用Begg's和Egger's检验，对文献数量报道数量≥3且效应量合并后有统计学意义的危险因素进行发表偏倚验，结果显示术前3周内急性心肌梗死、右冠病变、左主干狭窄、充血性心衰的P＞0.05，95%CI包含0，差异无统计学意义，提示文献的发表偏倚不明显。经皮介入PCI史的P＜0.05，有轻微的发表偏倚，考虑可能与纳入文献量较少有关。

3 讨论

OPCABG中转为ONCABG包括两种方式：紧急中转和选择性中转[3]。选择性中转多数是因为冠脉暴露不良，紧急中转多数是因为血流动力学不稳定[15]。虽然发生在不同情况，但由于报道的文献数量很少，没有足够的子分类数据可供我们进行重要的亚组分析，故仍按照PICO原则制定的纳入标准进行筛选，结局只要符合“OPCABG中转为ONCABG”的研究都可被纳入。

Soltoski等[20]最先将OPCABG中转为ONCABG的原因概括为以下3类：①难以达到理想的再血管化；②术中血流动力学不稳定；③再血管化失败。在本研究中2个指标可被归为第一类：“既往CABG史”、“右冠脉病变”；其余9个指标被归为第二类。

“既往CABG史”（P=0.024）的患者由于纵膈及胸腔组织发生黏连使手术难度增加，中转率增高了10倍[12]。“右冠脉病变”（P=0.001）中纳入的4篇文献[5,6,10,11]均为国内研究，国人的冠状动脉分布大多是右优势型，右冠系统直接供应大部分窦房结和房室结，对于右冠未完全闭塞或右冠主干狭窄≤90%者，往往因未完全建立侧支循环而直接影响心律和血压，若合并严重的动脉粥样硬化，分流栓植入和血管吻合均有困难，手术难度增加，因此郭惠明[5]等建议对于右冠病变的患者，改变冠脉吻合的位置，选择后降支吻合可减少中转的发生。

引起血流动力学不稳定的9个观察指标里有8个指标的合并结果具有统计学意义，只有“急诊CABG”的结果不具有统计学意义（P=0.117），但在纳入的3篇[5,6,13]文献中，急诊CABG与中转的发生是具有相关性的，造成总的合并结果与纳入文献结果不一致的原因可能是纳入的文献数量少，并且每篇文献的样本量相差悬殊，这也是造成异质性大的原因（I2=93.4%，P＜0.05）。其余的8个指标均从不同方面影响血流动力学稳定。“术前合并COPD”（P=0.002）与“既往经皮介入术（PCI）史”（P＜0.001）则是通过间接的方式引起血流动力学不稳定而发生中转。其机制可能为：①术前合并COPD者长期处于低氧状态和肺动脉高压致使右心负荷增加；②PCI治疗中导管影响血管内皮功能和降低冠脉分数血流储备[21,22]，从而影响心肌血供，降低心功能。术前3周内急性心肌梗死（P=0.002）、左主干病变（P＜0.001）、LVEF（P＜0.001）、移植血管数量（P＜0.001）、充血性心力衰竭（P＜0.001）、NYHA功能分级（Ⅲ～Ⅳ级）（P=0.019）均可直接引起血流动力学不稳，中止OPCABG转为ONCABG。

需要说明的是在术前“左室射血分数LVEF”中被纳入的3篇文献[12,14,16]对LVEF界定值是不一致的（刘曦等[12]LVEF＜40%，Arman等[16]LVEF＜50%，Sung等[14]LVEF＜35%），显然难以标准化，但随后我们发现在2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）和2016年欧洲心脏病学会（ESC）的指南中[23-25]，将LVEF＜50%的患者划分为“射血分数保留的心力衰竭”的临界组或中级组，而在本次纳入的文献中报道的LVEF均＜50%，将此为依据，以LVEF＜50%进行数据合并，最后结果具有统计学意义（OR=1.54，95%CI：1.32～1.81，Z=5.34，P＜0.001），提示LVEF＜50%是发生中转的危险因素。

综上所述：此次研究结果不支持“急诊CABG”是OPCABG中转为ONCABG的危险因素，其他观察指标：术前3周内急性心肌梗死、PCI史、右冠病变、左主干狭窄、充血性心衰、移植血管数量、LVEF＜50%、既往CABG史、NYHA分级（Ⅲ～Ⅳ）、合并COPD是发生术式中转的危险因素。

本研究的局限：①纳入的结局指标因各个研究的界定不同，难以统一标准；②有关于术式中转的回顾性、前瞻性研究很少，缺乏个体水平的数据，限制了亚组分析；③各研究间样本量差距大，导致部分观察指标的异质性大；④仅纳入中、英文文献，未能纳入其他语种的文献，不能排除潜在发表偏倚。