肾结石形成的自噬机制及中草药防治研究进展

李雨君，李森华，杨柯

(广西中医药大学，广西 南宁 530200)

自噬是一种高度保守的机制，通过降解受损或老化的细胞器和成分来维持细胞存活和内环境稳定[1]。近年来研究表明自噬在肾脏疾病中具有重要的作用。肾结石是肾脏疾病中的常见病，它的形成是一个多种物理化学作用的复杂过程，包括结石成分在肾小管管腔内过饱和、成核、生长、聚集和滞留[2]。当肾小管上皮细胞受到损伤时可促进晶体在细胞表面黏附，黏附晶体的数量逐渐增多、聚集并形成肾结石[3]，由此可见，肾小管损伤和晶体黏附是肾结石发生的主要原因。尽管肾结石形成机制的许多方面尚未清楚，但越来越多的研究表明自噬参与了肾结石的形成。因此，本文对自噬及其在肾结石形成机制中的作用以及中草药防治肾结石的研究进展做一综述，为中医药防治肾结石提供理论思路。

1 自噬类型

自噬是一种高度保守的分解代谢过程，它可将细胞质成分和细胞器传递给溶酶体进行降解和循环[4]。自噬主要有3种类型，分别是巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬。巨自噬是目前研究得比较多的类型，而微自噬的研究相对较少。伴侣介导的自噬与其他两种自噬(巨自噬和微自噬)不同，它可选择性地降解溶酶体中的胞质蛋白而不会形成囊泡[5]。3种类型自噬各有的特点(见表1)。

表1 自噬类型的特点

2 自噬的诱因

2.1 内源性因素 活性氧(ROS)是体内细胞和组织的正常代谢产物。正常情况下，在各种氧化调控过程和多条信号通路中起着中介作用，包括对调节性生物化学分子的增殖、激活、失活以及对转录活性的氧化调控[15]。过量的ROS会破坏细胞内环境稳态，导致氧化应激的同时诱导自噬，同时，在应激条件下自噬可通过吞噬和降解氧化物质而减少氧化损伤[16]，由此可见，ROS与自噬之间是相互作用的。介导自噬产生的内源性因素除了ROS外，还有其他的因素，如缺氧[17]、线粒体功能障碍[18]、溶酶体损伤[19]、内质网应激[20]等。

2.2 外源性因素 外源性因素主要包括通过不同途径进入体内的空气颗粒物、辐射和重金属，也可诱导自噬的产生。空气颗粒物的主要来源有汽车尾气、重工业、火灾、粉尘等，吸入可损伤细胞而引起自噬[21]。辐射因引起氧化应激从而诱导的自噬[22]。此外，重金属因其用途广泛而广泛应用于各个行业，人类不可避免地接触到这些金属，如铜过量可通过氧化应激诱导自噬[23]。

3 调节自噬的信号通路

目前对自噬调控的信号通路及与之相关疾病研究是热点之一，同一疾病可以有多条自噬调节信号通路参与，说明调节自噬的各信号通路并不是单独地发挥作用，而是相互影响相互制约的，它们之间形成一个网络调控自噬反应。其中有研究表明自噬与急性肾损伤有关，而肾损伤在结石的形成中起着重要的作用(见表2)。

表2 调节自噬的信号通路

4 自噬相关蛋白及肾损伤标志物在肾结石中的表达及意义

自噬与各种疾病有关，例如癌症、衰老、神经退行性疾病、心血管疾病、免疫相关疾病以及肾脏疾病等。越来越多的证据表明自噬在肾结石形成过程中起着重要的调节作用[41 ]。自噬是一把双刃剑，对肾小管上皮细胞既可以发挥保护作用又可以起到损害作用。然而自噬在肾结石形成中对肾小管上皮细胞的作用机制有待进一步研究。因此，了解自噬相关蛋白及肾损伤标志物在肾结石中表达及意义对研究自噬在肾结石作用中的机制有着重要的作用。主要的自噬相关蛋白及其与肾损伤的关联见表3。

表3 自噬相关蛋白及肾损伤标志物在肾结石中的表达及意义

5 中草药在防治肾结石中的相关研究

目前治疗肾结石的手段主要有手术治疗和药物治疗。手术治疗有逆行肾内手术(RIRS)、体外冲击波碎石术(ESWL)、经皮肾镜取石术(PCNL)、输尿管肾镜取石术(TUL)和开放性手术,手术治疗费用昂贵且复发率高。而药物治疗同样具有复发率高的缺点且结石清除率低、副作用大。因此，近年来毒副作用小的中草药成为国内外研究的热点。研究表明大部分中草药抑制结石的形成机制与自噬的诱因有关，如具有抗氧化作用的药物可通过调节活性氧的过度生成，维持细胞内环境稳态，防止氧化应激的产生进而抑制自噬的发生(见表4)。

表4 具有防治肾结石作用的中草药

6 小结与展望

肾结石是一种常见的肾脏疾病，其发病机理与多种因素有关。近年来肾结石发病率和复发率一直呈上升趋势，不管是药物治疗还是手术治疗治愈难度大。本文通过对自噬在肾结石形成机制的影响进行综述，提示了自噬在肾结石的形成中起着重要的作用。自噬是真核细胞具有的一种保护和防御机制，能降解细胞内有害的物质对肾小管上皮细胞的损害，维持细胞内环境的稳态。然而自噬功能的失调会加重肾小管上皮细胞损伤，促进肾结石的形成。这些研究可为防治肾结石提供潜在的药物治疗靶点，同时为寻求新的有效治疗肾结石的药物提供理论依据。