胆囊结石和肥胖及血脂代谢异常的相关性

顾志坚，李甫，陈萌，刘畅，王唯坚

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021，1.消化内科，2.胰胆外科，3.体检中心）

胆囊结石是临床常见病、多发病，也是胆囊癌的明确危险因素[1-2]。研究表明胆囊结石的形成是遗传、环境、代谢和其他因素相互作用的结果[3]。其中代谢因素尤其值得我们关注，流行病学调查显示肥胖和血脂代谢异常呈明显上升趋势，正成为我国居民所要面临的重要代谢疾病[4-5]。其中肥胖是明确的胆囊结石相关因素，会增加有症状性胆结石的发生，进而增加胆囊切除术的风险[6]。而血脂代谢异常与胆囊结石的相关性尚存在争议[7-9]。随着肥胖与血脂代谢异常的流行病学在我国发生着的巨大变化，开展针对胆囊结石和肥胖及血脂代谢异常相关性的动态监测，对于上述疾病的防控具有重要的指导意义。为此我们采用横断面研究对上海浦东新区张江地区的常驻居民开展了相关调查，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2019年1月1日至2019年12月31日于上海中医药大学附属曙光医院东院常规体检的浦东地区常住人口24 914人，其中男14 716人，女10 198人，年龄20～79岁。

1.2 胆囊结石诊断标准

胆囊结石超声诊断标准：胆囊腔内见强回声光团，后方伴有声影，强回声光团随体位改变发生移动。

1.3 信息采集

（1）一般信息：性别、年龄、身高、体重。计算体质量指数（body mass index，BMI）=体重（kg）/身高（m2）。肥胖的定义：BMI≥28 kg/m2。

（2）腹部超声：所有研究对象使用佳能Aplio i900CV超声工作站进行空腹检查，所有检查均由1名有胆囊超声检查经验的医师进行，并由另1 名有胆囊超声检查经验的医师审查后发送报告。采用标准化的检查流程，包括要求仰卧位有标准的横向、斜向和纵向胆囊图像。

（3）血脂指标：抽取空腹肘前静脉血，使用BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪进行检测。使用Beckman-Coulter试剂采用胆固醇氧化酶法测定总胆固醇（total cholesterol，TC）；使用Beckman-Coulter试剂采用GPO-PAP酶法测定甘油三酯（triglyceride，TG）；使用日本积水试剂采用SPD反应促进剂清除法测定高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）；使用日本积水试剂采用表面活性剂清除法测定低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）。

1.4 统计学分析

统计学分析采用SPSS 21.0软件。所有居民以10岁为一个年龄段进行分层。胆囊结石和肥胖患病率比较采用χ2检验。血脂指标以计量资料（）表示，各年龄段比较使用t检验。对有无胆囊结石人群的性别、年龄、肥胖、TC、TG、LD和HDL等进行单因素分析采用χ2检验，然后以单因素分析有统计学差异的因素为自变量，进行多因素Logistic回归，分析与胆囊结石相关的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胆囊结石患病率

24 914 人中有胆囊结石者693 人，总患病率为2.78%，其中男性患病率为3.01%（443/14 716），女性为2.45%（250/10 198）。年龄段方面的差异，其中总体、男性、女性的胆囊结石的患病率都随年龄增长而增加，20～59 岁4 个年龄段胆囊结石的患病率随年龄增长明显增加（P＜0.05），50岁以后增长趋势放缓。性别差异方面，在30～49岁两个年龄段，男性患病率高于女性（P＜0.05）。见表1。

2.2 肥胖患病率

24 914人中肥胖者3 269人，占13.12%。男性肥胖人群分布呈纺锤形，以40～49 岁年龄段为高峰；女性肥胖人群分布呈线性，随年龄增长不断升高。70 岁以下各年龄段男性肥胖率明显高于女性（P＜0.05）。见表1。

表1 常规体检的24 914人中按年龄和性别统计胆结石和肥胖患病率

2.3 胆囊结石影响因素的单因素分析

根据表1 胆囊结石患病率情况，取年龄50 岁为界限，各血脂指标取检测结果参考值上限或下限为界限进行单因素分析，具体如下：TC 5.2 mmol/L、TG 1.7 mmol/L、HDL男性1.16 mmol/L、女性1.29 mmol/L（由于HDL的男女检测结果参考值不同故取不同界限值）、LDL 3.4 mmol/L。结果有胆囊结石组和无胆囊结石组的性别、年龄、肥胖、TC、HDL和LDL的构成比均有统计学差异（P＜0.05）。见表2。

表2 胆囊结石相关性因素的单因素分析[例（%）]

2.4 胆囊结石影响因素的多因素Logistic回归分析

以是否确诊为胆囊结石为因变量，再以表3 中差异有统计学意义的性别、年龄、肥胖、TC、HDL和LDL为自变量进行多因素Logistic回归分析（采用Enter法），结果显示性别、年龄、肥胖、HDL和LDL与胆囊结石的发生存在统计学相关。见表3。

表3 胆囊结石影响因素的多因素Logistic回归分析

2.5 不同年龄段女性LDL水平

Logistic回归分析表明LDL≥3.4 mmol/L是胆囊结石的独立风险因素。进一步数据分析显示50岁以下育龄期女性中患有胆囊结石者的LDL水平高于同年龄段无胆囊结石者，差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同年龄段女性LDL水平（mmol/L）

3 讨论

胆囊结石是临床常见的肝胆疾病，其发生与肥胖和血脂代谢异常密切相关。由于不健康的饮食结构和缺乏健身运动，我国的肥胖和血脂异常人群数量不断攀升，已经成为危害我国居民健康的重要因素，越来越值得我们关注。

本次调查人群中肥胖者占13.12%，与2012年全国调查11.8%的数据相比又有所升高[4]。本研究中男性和女性肥胖比例分布存在显著差异，50岁以下男性胆囊结石的患病率要高于同年龄段女性，尤其是30～49 岁两个年龄段差异存在统计学意义（P＜0.05）。这提示我们50岁以下的中青年胆囊结石患者中男性在绝对数量上超过了女性，中青年男性过高的肥胖率掩盖了育龄期女性性别因素对胆囊结石发生率的提升作用。在关注和警惕“男性肥胖时代”带来的男性胆囊结石患病率升高问题的同时，本研究我们发现女性（OR1.263，95%CI1.061～1.502）和肥胖（OR2.045，95%CI1.709～2.448）组合依然是胆囊结石的重要危险因素。国外的研究也证实女性肥胖更容易罹患胆囊结石，BMI≥30 kg/m2的女性其风险是BMI≤25 kg/m2女性的2倍[10]。

肥胖容易诱发胆囊结石的机制尚不完全清楚。现有研究表明高脂饮食诱导的肥胖小鼠出现SRB1mRNA和蛋白质表达水平降低，从而抑制了HDL摄取[11]。肥胖的成年人空腹胆囊体积增加、餐后胆囊排空缺陷，使胆汁淤积容易成核，其机制可能与胆囊收缩素（CCK）的分泌变化相关[12]。这一现象通过敲除CCK基因的小鼠也得以证实[13]。微粒体三酰甘油转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）的突变表达增加可以影响胆固醇在肠道的重吸收，从而促进胆结石的形成[14]。此外，肥胖大鼠模型回肠Fxr-Fgf15通路被激活，抑制了胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达，影响内源性胆固醇转化，可以破坏胆汁成分的稳态[15]。由此可见，肥胖可以影响胆汁合成、排泄和重吸收的各个过程，从而诱发胆结石形成。

血脂异常和肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗被认为是一组在代谢上相互关联的危险因素组合。既往针对血脂代谢异常与胆囊结石相关性的研究[7-9]结果存在一定差异，统计方法和界限标准不同是造成这些差异的重要原因：有些研究中利用计量资料进行单因素或多因素分析，而实际情况是计量资料在某些范围内每升高1 个单位并不一定具备临床意义。其次，各项研究之间计数资料的界限标准存在不同，这直接影响到最后的结果是否存在统计学差异。本项研究以临床参考值作为界限标准，多因素Logistic回归分析，结果显示LDL≥3.4 mmol/L（OR1.384，95%CI1.111～1.724）、HDL男性＜1.16 mmol/L或女性＜1.29 mmol/L（OR2.135，95%CI1.786～2.551）时胆囊结石的发生风险明显增加。这对临床可能具有一定指导价值，但胆囊结石发生风险最佳临界值可能仍需要我们进一步探索。

胆囊结石的形成与HDL和LDL的代谢异常息息相关。目前已知胆汁中胆固醇过饱和、成核因素增加是胆囊结石形成的关键。正常情况下，胆汁主要成分胆汁酸盐、磷脂和胆固醇通过相互结合形成单层微泡和微胶粒以保持溶解状态。当胆汁酸盐、磷脂含量减少或胆固醇含量增多，平衡状态被打破，胆固醇即容易析出形成胆囊结石[16]。肝脏是胆汁酸盐、磷脂和胆固醇合成的主要脏器，胆汁酸盐在肝小管区由内源性胆固醇逐步分解转化产生。其中B1型清道夫受体（scavenger receptor B type，SRB1）介导的HDL-C途径[17]和低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）介导的LDL-C途径[18]是已知的两条重要的胆固醇转运排泄途径，在胆固醇的合成转化过程中起到了重要作用，可以影响肝脏合成内源性胆固醇及胆汁酸盐。

本研究中我们还发现20～49岁育龄期有胆囊结石的育龄期女性LDL水平明显高于无胆囊结石者。孙晓静等[19]的研究也发现自然正常人群中育龄期女性的LDL水平随年龄呈阶梯上升趋势，50岁以后趋于稳定。有研究表明雌激素可以通过胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）上调LDLR表达加速LDL的转运，同时还可伴有HMGCR的上调，可能是导致女性更易发生胆囊结石的原因之一[20]。此外，雌激素还可以与G蛋白偶联雌激素受体（GPER）结合，抑制SRB1的表达从而减少LDL的摄取，但其中机制尚不清楚[21]。

综上所述，肥胖和以HDL、LDL变化为主的血脂代谢异常正成为我国胆囊结石发病的重要危险因素。肥胖的影响在中青年男性中极为突出，而育龄期女性尤其需要关注LDL水平。